2024年9月1日復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)院劉鐵民教授、中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)占成、復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)院張智在Nature Communications雜志上發(fā)表文章揭示了中縫背核和中腦導(dǎo)水管周圍腹外側(cè)灰質(zhì)區(qū)NPY陽(yáng)性神經(jīng)元調(diào)控急性和慢性應(yīng)激引起食欲下降和焦慮行為。

1、DRN/vlPAG-NPY神經(jīng)元參與急性應(yīng)激引起的食欲減退和焦慮行為

小鼠在接受2小時(shí)單籠新奇環(huán)境刺激后血液中皮質(zhì)酮水平顯著升高，減少十字高架迷宮中開放臂的停留時(shí)間，也減少曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)中心區(qū)域停留時(shí)間，表明增加焦慮樣行為。此外，這種急性環(huán)境應(yīng)激在短時(shí)間內(nèi)(4小時(shí))可抑制小鼠的食欲。

免疫熒光實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)上述急性環(huán)境應(yīng)激可引起大腦多個(gè)與應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)的腦區(qū)神經(jīng)元激活，其中中縫背核和中腦導(dǎo)水管周圍腹外側(cè)灰質(zhì)區(qū)（DRN/vlPAG)腦區(qū)神經(jīng)元激活更為明顯，這些激活的神經(jīng)元為NPY陽(yáng)性神經(jīng)元。光纖概成像記錄到DRN/vlPAG腦區(qū)NPY能神經(jīng)元（DRN/vlPAG-NPY神經(jīng)元）在接受急性環(huán)境應(yīng)激后鈣離子活性顯著升高。

在進(jìn)行急性環(huán)境應(yīng)激之前慢性抑制DRN/vlPAG-NPY神經(jīng)元后可進(jìn)一步加重食欲減退，激活這類神經(jīng)元群后可緩解急性應(yīng)激引起的食欲減退。禁食或禁食后再攝食行為均不激活DRN/vlPAG-NPY神經(jīng)元，抑制該神經(jīng)元群亦不會(huì)影響禁食后再攝食行為。此外，在激活DRN/vlPAG-NPY神經(jīng)元或特異性誘導(dǎo)其凋亡均不并不影響正常攝食行為，表明DRN/vlPAG-NPY神經(jīng)元并不影響穩(wěn)態(tài)攝食行為。

慢性激活DRN/vlPAG-NPY神經(jīng)元可阻斷急性環(huán)境應(yīng)激引起的皮質(zhì)酮水平升高，并可增加在開放臂區(qū)域的停留時(shí)間（無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異），但可顯著增加曠場(chǎng)行為中心區(qū)域的停留時(shí)間，表明可部分緩解焦慮行為。

圖1、急性環(huán)境應(yīng)激降低食欲并引起焦慮行為

2、DRN/vlPAG-NPY神經(jīng)元參與慢性應(yīng)激引起的食欲減退和焦慮行為

為進(jìn)一步確定DRN/vlPAG-NPY神經(jīng)元在焦慮行為中的作用，研究人員利用慢性束縛應(yīng)激模型（每天束縛2-3小時(shí)，連續(xù)2周）可降低小鼠攝食行為，皮質(zhì)酮水平升高，可激活DRN/vlPAG-NPY神經(jīng)元。然而，在束縛期間抑制DRN/vlPAG-NPY神經(jīng)元可進(jìn)一步增強(qiáng)應(yīng)激引起的食欲減退。

光激活DRN/vlPAG-NPY神經(jīng)元可引起條件性位置偏好行為，抑制DRN/vlPAG-NPY神經(jīng)元后引起條件性位置厭惡行為。通過病毒工具特異性敲低DRN/vlPAG-NPY神經(jīng)元的NPY表達(dá)后可加重急性和慢性應(yīng)激引起的焦慮行為。

圖2、抑制DRN/vlPAG-NPY神經(jīng)元增強(qiáng)應(yīng)激引起的食欲減退

3、DRN/vlPAG-NPY神經(jīng)元調(diào)控?cái)z食和負(fù)性情緒的環(huán)路

原位雜交實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)80%以上DRN/vlPAG-NPY神經(jīng)元為抑制性神經(jīng)元，不到10%為興奮性神經(jīng)元。病毒示蹤實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)DRN/vlPAG-NPY神經(jīng)元主要投射到丘腦室旁核（PVT）、外側(cè)下丘腦（LH）、內(nèi)側(cè)視前區(qū)（MPA）、下丘腦前區(qū)（LA）、下丘腦背內(nèi)側(cè)核（DMH）。通過光遺傳學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)僅激活DRN/vlPAG-NPY→PVT環(huán)路后促進(jìn)攝食行為，僅激活DRN/vlPAG-NPY→LH環(huán)路引起條件性位置偏好行為，即具有正向價(jià)值。

圖3、DRN/vlPAG-NPY神經(jīng)元調(diào)控?cái)z食和負(fù)性情緒的環(huán)路

總結(jié)

本文通過多種技術(shù)發(fā)現(xiàn)腦干NPY陽(yáng)性神經(jīng)元調(diào)控急性和慢性應(yīng)激引起食欲下降和焦慮行為。

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