2024年8月24日哈弗大學(xué)醫(yī)學(xué)院Bernardo L. Sabatini研究團(tuán)隊(duì)在Cell雜志上發(fā)表文章揭示了甲狀腺激素T3通過(guò)直接作用于皮層神經(jīng)環(huán)路調(diào)控探索行為。

1、大腦T3可雙向調(diào)控探索行為

腹腔注射T3后在次級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層(M2)腦區(qū)觀察到大量的T3表達(dá)，增加能量消耗、食物攝入也增加，增加體溫，并誘發(fā)小鼠過(guò)度活躍。在明暗箱探索行為學(xué)實(shí)驗(yàn)中接受T3處理的雄性小鼠停留在亮箱的時(shí)間增多，但雌性小鼠并沒(méi)有表現(xiàn)出類(lèi)似的行為。腹腔注射T3模擬物（血腦屏障滲透性較低）可顯著引起外周甲狀腺激素反應(yīng)基因的變化，可促進(jìn)能量消耗，但不引起大腦甲狀腺激素反應(yīng)基因的變化，也并不促進(jìn)探索行為。慢性注射抑制T3合成的丙基硫氧嘧啶(PTU)降低皮層甲狀腺激素反應(yīng)基因的變化，抑制探索行為，這些結(jié)果表明大腦T3可雙向調(diào)控探索行為。

圖1、T3促進(jìn)雄性小鼠停留在亮箱的時(shí)間增多

2、T3調(diào)控皮層突觸傳遞功能

T3與大腦多個(gè)細(xì)胞存在聯(lián)系：星形膠質(zhì)細(xì)胞是大腦T3的主要來(lái)源，它通過(guò)血腦屏障主動(dòng)運(yùn)輸促激素甲狀腺素(T4)，并通過(guò)2型脫碘酶(Dio2)將T4轉(zhuǎn)化為T(mén)3。少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞(OPC)分化和少突膠質(zhì)細(xì)胞成熟高度依賴于T3。單細(xì)胞測(cè)序發(fā)現(xiàn)腹腔注射T3后引起M2區(qū)域699個(gè)差異性上調(diào)基因和419個(gè)下調(diào)基因，其中谷氨酸能神經(jīng)元最為顯著，主要涉及軸突生長(zhǎng)和突觸可塑性相關(guān)的基因，軸突導(dǎo)向受體3（Robo3）是表達(dá)上調(diào)最為顯著的基因之一。敲除甲狀腺素受體β后T3并不能引起皮層甲狀腺激素反應(yīng)相關(guān)的基因表達(dá)。

進(jìn)一步通過(guò)病毒工具標(biāo)記M2區(qū)域谷氨酸能投射神經(jīng)元，離體細(xì)胞記錄發(fā)現(xiàn)經(jīng)歷T3處理后增強(qiáng)光刺激引起谷氨酸能投射神經(jīng)元興奮性和抑制性突觸后電流的敏感性，并能夠增強(qiáng)飽和狀態(tài)下興奮性突觸后電流的幅度，但不能增強(qiáng)抑制性突觸后電流的幅度。在敲除Robo3可阻斷T3對(duì)興奮性和抑制性突觸后電流的影響。

圖2、T3調(diào)控皮層突觸傳遞功能

3、T3調(diào)控小鼠探索性決策行為

研究人員進(jìn)一步利用雙臂博弈任務(wù)實(shí)驗(yàn)（在不確定、動(dòng)態(tài)變化的環(huán)境中進(jìn)行決策），具體流程為在聽(tīng)到聲音刺激后，小鼠隨機(jī)舔舐兩端噴嘴，其中一端80%概率出水，另外一端20%概率出水，訓(xùn)練20次后在沒(méi)有聲音刺激下，這種獎(jiǎng)賞隨機(jī)性會(huì)被逆轉(zhuǎn)（原80%概率出水的噴嘴變成20%概率出水，原20%概率出水的噴嘴變成80%概率出水）。有意思的是，接受T3處理后可顯著提高小鼠的獎(jiǎng)賞比例，在敲除甲狀腺素受體后可阻斷T3對(duì)小鼠的決策行為的增強(qiáng)作用。

圖3、T3調(diào)控小鼠探索性決策行為

總結(jié)

本文發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素T3可直接特異性引起大腦皮層興奮性投射神經(jīng)元轉(zhuǎn)錄組學(xué)變化，增強(qiáng)突觸可塑性，促進(jìn)探索性決策行為。

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