抗Payload抗體產(chǎn)品助力抗體偶聯(lián)藥物(ADC)的研發(fā)
01
“頂流巨星”：ADC
抗體偶聯(lián)藥物 (Antibody–Drug Conjugates，ADC) 由靶向特異性抗原的抗體藥物和載荷通過(guò)連接子偶聯(lián)而成，兼具傳統(tǒng)小分子化療的強(qiáng)大殺傷效應(yīng)及抗體藥物的腫瘤靶向性[1]。
ADC 的結(jié)構(gòu)組成包括抗體或抗體片段 (Antibody)，連接子 (Linker)，具有細(xì)胞毒性的小分子化合物 (Payload) (圖 1)。
表 1. ADC 各組分特點(diǎn)及應(yīng)用。
1
ADC 抗癌機(jī)理/作用步驟
ADC 設(shè)計(jì)的核心思想是提高治療指數(shù) (最大耐受劑量與最小有效劑量之比)，而傳統(tǒng)化療中使用的細(xì)胞毒性藥物的治療指數(shù)通常較低。因此，單抗被用作特定載體，以最佳方式將細(xì)胞毒性有效載荷遞送至目標(biāo)癌細(xì)胞，同時(shí)使正常細(xì)胞相對(duì)不受損害，這通常涉及以下步驟：
首先，① ADC 與抗原進(jìn)行特異性結(jié)合，形成抗原-ADC 復(fù)合物迅速內(nèi)化到內(nèi)體囊泡中 ②。在這種酸性和富含蛋白水解的環(huán)境中，會(huì)發(fā)生降解 ③，導(dǎo)致細(xì)胞毒性化合物在細(xì)胞內(nèi)釋放 ④。與靶標(biāo)的相互作用 ⑤。一部分有效載荷可能在細(xì)胞外環(huán)境 ⑥ 中被釋放，隨后通過(guò)旁觀(guān)者效應(yīng)被鄰近細(xì)胞攝取 ⑦。
目前常用的 Payload 明星分子主要分為針對(duì) DNA 和針對(duì)微管蛋白兩大類(lèi)：
01
針對(duì) DNA 的 Payload
-
這類(lèi) Payload 主要通過(guò)干擾 DNA 的合成或功能來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。它們能夠直接作用于癌細(xì)胞的 DNA，導(dǎo)致 DNA 損傷或復(fù)制受阻，進(jìn)而觸發(fā)細(xì)胞死亡機(jī)制。
-
代表分子：DXd、SN-38。
02
針對(duì)微管蛋白的 Payload
-
這類(lèi) Payload 主要通過(guò)干擾微管蛋白的功能來(lái)破壞細(xì)胞的骨架結(jié)構(gòu)，從而阻止細(xì)胞分裂和增殖。
- 代表分子：Auristatins (MMAE、MMAF)、美登素衍生物 (DM2，DM4) 和艾日布林 (Eribulin) 等。
02
抗 Payload 抗體
為助力 ADC 的藥代動(dòng)力學(xué)分析，MCE 推出多款抗 Payload 抗體，能夠特異性地識(shí)別并結(jié)合 ADC 藥物中的小分子毒素 (Payload)，從而助力 ADC 藥物的表征、分析以及療效評(píng)估。
驗(yàn)證數(shù)據(jù)
（1）DXd Antibody (YA897) : HY-P81054
（2）SN38 Antibody (YA923): HY-P81248
（3）Eribulin Antibody: HY-P83691
更多增值服務(wù)：
MCE 還提供高品質(zhì)、高效價(jià)、高純度的 ADC 抗體和相關(guān) ADC 產(chǎn)品，可作為陽(yáng)性對(duì)照用于藥物效果評(píng)價(jià)等相關(guān)科學(xué)研究。產(chǎn)品類(lèi)型包含 HER2、EGFR、CD20、VEGFR、TNF-α 等在內(nèi)的多個(gè)熱門(mén)靶點(diǎn)，全面助力您的臨床前研究！
|
靶點(diǎn) |
名稱(chēng) | 類(lèi)型 | 毒素分子 |
|
HER2
|
HY-P9907 |
Antibody | / |
|
HER2 |
HY-138298A |
ADC | Dxd |
|
CD79b |
HY-P99042 |
Antibody | / |
|
CD79b |
HY-132253 |
ADC | MMAE |
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03 應(yīng)用場(chǎng)景有哪些？
1
ADC 藥代動(dòng)力學(xué) PK 分析
ADC 的藥代動(dòng)力學(xué) (Pharmacokinetics, PK) 與未偶聯(lián)的單克隆抗體有許多相似的地方，例如半衰期長(zhǎng)、清除率低等。然而，偶聯(lián)小分子藥物導(dǎo)致 ADC 異質(zhì)性增加。因此，必須評(píng)估多種分析物以揭示 ADC 的 PK 特征。
常用于表征 ADC 藥物 PK 特征的分析物：
常用于表征 ADC 藥物 PK 特征的分析物包括偶聯(lián)抗體 (至少偶聯(lián)一個(gè)小分子毒素的抗體) 、總抗體 (偶聯(lián)和未偶聯(lián)小分子毒素的抗體) 、結(jié)合型小分子毒素、游離小分子毒素及其類(lèi)似物。
在 ADC 的 PK 研究中，抗 Payload 抗體可用于監(jiān)測(cè)偶聯(lián)抗體在體內(nèi)的濃度變化、分布情況及清除速率等。這些信息對(duì)于優(yōu)化給藥方案、確保 ADC 以適當(dāng)?shù)臐舛鹊竭_(dá)靶點(diǎn)至關(guān)重要。通過(guò)結(jié)合基于配體結(jié)合分析 (LBA) 和液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè) (LC-MS/MS) 等多種分析技術(shù)，可以對(duì) ADC 的 PK 特征進(jìn)行全面評(píng)估，包括 ADC 的異質(zhì)性、代謝途徑及代謝產(chǎn)物等。
表 2. ADCs 待測(cè)物及常用分析方法[3]。
在 LBA 中，抗 Payload 抗體常被用作捕獲試劑，用于從復(fù)雜的生物樣品中特異性地捕獲結(jié)合了 Payload 的抗體，即偶聯(lián)抗體。這種捕獲機(jī)制基于抗原-抗體間的特異性結(jié)合，能夠高效地將偶聯(lián)抗體從其他未偶聯(lián)的抗體、游離的 payload 或其他生物基質(zhì)中分離出來(lái)。
2
DAR 值定性分析
DAR 值 (Drug-to-Antibody Ratio)，即藥物抗體比，是指每個(gè)抗體分子上連接的毒性藥物分子的平均數(shù)目。DAR 值不僅決定了小分子毒素的載量，還顯著影響 ADC 在體內(nèi)的分布、清除速率 (PK 特征) 以及整體的安全性和有效性[5]。
相關(guān)研究表明，當(dāng) DAR 值為 2~4 時(shí)，ADC 藥物能展現(xiàn)出最佳的治療效果。這是因?yàn)樵谶@個(gè)范圍內(nèi)，ADC 能夠平衡藥物的有效性和安全性，確保足夠的藥物分子進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，同時(shí)避免對(duì)正常細(xì)胞的過(guò)度毒性。
增加 DAR 值可以提高腫瘤細(xì)胞內(nèi)毒素分子的濃度，從而增強(qiáng)腫瘤殺傷能力。然而，過(guò)高的 DAR 值可能導(dǎo)致藥物聚集，反而降低藥物的靶向性和療效。此外，當(dāng) DAR 值過(guò)高時(shí)，ADC 藥物的免疫原性會(huì)增加，引起免疫系統(tǒng)的識(shí)別，從而加快藥物清除速度。
抗 Payload 抗體在檢測(cè)偶聯(lián)抗體的同時(shí)，也有助于評(píng)估 ADC 的 DAR 值。通過(guò)比較捕獲到的偶聯(lián)抗體數(shù)量與總抗體數(shù)量的比例，可以推算出 DAR 的分布和平均值，進(jìn)而評(píng)估 ADC 的均一性和效力。
04
小結(jié)
近年來(lái)隨著 ADC 藥物的飛速發(fā)展，也催生了偶聯(lián)藥物技術(shù)領(lǐng)域形成了“萬(wàn)物皆可偶聯(lián)”的態(tài)勢(shì)，即我們通常所說(shuō)的 XDC。XDC 藥物的“公式”：靶向腫瘤的載體(Carrier) + 誘導(dǎo)多種生物學(xué)功能的載荷 (Payload) +二者的連接子 (Linker)[2]。
MCE 提供高質(zhì)量的抗 Payload 抗體產(chǎn)品，不僅極大地助力當(dāng)前 ADC 藥物研發(fā)的進(jìn)程，預(yù)示著在更前沿的 XDC 的征途上，這些產(chǎn)品有望發(fā)揮更為關(guān)鍵且廣泛的作用。
| 產(chǎn)品推薦 |
| DXd Antibody (YA897) DXd Antibody (YA897) 是一個(gè)非偶聯(lián)、小鼠來(lái)源、抗 DXd (YA897) 單克隆抗體，可用于 ELISA 實(shí)驗(yàn)。 |
| MMAE Antibody (YA899) MMAE Antibody (YA899) 是一個(gè)非偶聯(lián)、兔來(lái)源、抗MMAE (YA899) 單克隆抗體，可用于 ELISA 實(shí)驗(yàn)。 |
| SN38 Antibody (YA923) SN38 Antibody (YA923) 是無(wú)偶聯(lián)基團(tuán)的、靶向 SN38 的 IgG 抗體 (克隆號(hào)：YA923)，可用于 WB、ELISA 實(shí)驗(yàn)。 |
| 4 Hydroxynonenal Antibody 4 Hydroxynonenal Antibody 是一個(gè)非偶聯(lián)、分子量約 0.156 kDa、兔來(lái)源、抗 4 Hydroxynonenal 多克隆抗體，可用于 WB, ELISA, IHC-P, IF 實(shí)驗(yàn)。 |
| 3-Nitrotyrosine Antibody 非偶聯(lián)、兔來(lái)源、抗 3-Nitrotyrosine 多克隆抗體，可用于 WB, ELISA, IHC-P, IHC-F, FC, IF/ICC 實(shí)驗(yàn)。 |
參考文獻(xiàn)：
[1] Fu Z, et al. Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2022 Mar 22;7(1):93.
[2] Dumontet C, et al. Reichert JM, Senter PD, Lambert JM, Beck A. Antibody-drug conjugates come of age in oncology. Nat Rev Drug Discov. 2023 Aug;22(8):641-661.
[3] Gorovits B, et al. Bioanalysis of antibody-drug conjugates: American Association of Pharmaceutical Scientists Antibody-Drug Conjugate Working Group position paper. Bioanalysis. 2013 May;5(9):997-1006.
[4] Lin K, et al. Pharmacokinetics and ADME characterizations of antibody-drug conjugates. Methods Mol Biol. 2013;1045:117-31.
[5] Zuo P. Capturing the Magic Bullet: Pharmacokinetic Principles and Modeling of Antibody-Drug Conjugates. AAPS J. 2020 Aug 6;22(5):105.
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