最近的臨床和實驗證據(jù)引發(fā)了用腸腦軸的概念來解釋中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸道微生物群之間的相互作用的熱潮，這些相互作用與炎癥性腸病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的雙向作用密切相關(guān)。

盡管我們最近對神經(jīng)免疫相互作用的理解取得了進展，但腸道和大腦如何溝通以維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)，包括誘導(dǎo)和維持外周調(diào)節(jié)性T細胞(pT reg 細胞)，以及環(huán)境因素會促使身體保護自己免受炎癥性腸病的機制仍不清楚。

2020年6月，慶應(yīng)義塾大學(xué)醫(yī)學(xué)部的Toshiaki Teratani團隊在《Nature》上發(fā)表的一篇名為《The liver–brain–gut neural arc maintains the Treg cell niche in the gut》（IF=54.4）的文章，揭示了神經(jīng)系統(tǒng)與腸道微環(huán)境的調(diào)節(jié)機制。

文中提到：肝迷走感覺傳入神經(jīng)負責(zé)間接感知腸道微環(huán)境，并通過迷走神經(jīng)左肝總支將感覺傳遞到腦干孤束核，最終將反射到迷走副交感神經(jīng)和腸神經(jīng)元。

這便是肝-腦-腸軸神經(jīng)反射弧，通過這種神經(jīng)反饋調(diào)節(jié)確保腸道中調(diào)節(jié)T細胞的適當(dāng)分化和維持。

實驗使用野生型5周齡雄性無菌小鼠，分為八組，每組4只，腸微環(huán)境感知傳入阻滯模型組小鼠兩組，對應(yīng)兩組假手術(shù)組小鼠；腦干孤束核傳入阻滯模型組小鼠兩組，對應(yīng)兩組假手術(shù)組小鼠。

首先切斷小鼠肝迷走感覺傳入神經(jīng)構(gòu)建腸微環(huán)境感知傳入阻滯模型；

結(jié)扎迷走神經(jīng)左肝總支構(gòu)建腦干孤束核傳入阻滯模型；使用在體多通道電生理系統(tǒng)驗證兩種模型組小鼠手術(shù)部位神經(jīng)活動狀態(tài)。

待小鼠手術(shù)恢復(fù)一段時間后，分別取手術(shù)組小鼠和假手術(shù)組小鼠使用流式細胞儀測定腸道內(nèi)和脾臟內(nèi)的調(diào)節(jié)T細胞數(shù)量。

 

（圖1.腸微環(huán)境感知傳入阻滯模型組小鼠調(diào)節(jié)T細胞數(shù)量與假手術(shù)組對比，模型組數(shù)量顯著降低）

 

 

（圖2.腦干孤束核傳入阻滯模型組小鼠調(diào)節(jié)T細胞數(shù)量與假手術(shù)組對比，模型組數(shù)量顯著降低）

 

接著等待所有小鼠手術(shù)恢復(fù)后，對其誘發(fā)腸道炎。

最后用乙酰膽堿治療腸微環(huán)境感知傳入阻滯模型組小鼠和腦干孤束核傳入阻滯模型組小鼠，對所有小鼠使用流式細胞儀測定其調(diào)節(jié)T細胞數(shù)量，發(fā)現(xiàn)所有模型組小鼠調(diào)節(jié)T細胞數(shù)量均趨于正常，且腸道炎癥痊愈。

（圖3.腸微環(huán)境感知傳入阻滯模型組小鼠和腦干孤束核傳入阻滯模型組小鼠乙酰膽堿治療前后調(diào)節(jié)T細胞數(shù)量對比）

 

本文章揭示了外源性迷走神經(jīng)反射的活動，它連接了肝迷走神經(jīng)感覺傳入神經(jīng)、肝迷走神經(jīng)總支，腦干孤束核和迷走神經(jīng)傳出神經(jīng)以及腸神經(jīng)元，刺激乙酰膽堿激活抗原呈遞細胞（mAChR +  apc）并維持外周調(diào)節(jié)性T細胞的儲庫。

 

（圖4.肝-腦-腸軸神經(jīng)反射弧示意圖）

 

一項回顧性研究表明，新發(fā)抑郁癥患者發(fā)生炎癥性腸病的風(fēng)險增加 ，自主神經(jīng)失衡可能參與誘導(dǎo)炎癥性腸病的發(fā)病機制。控制食欲、食物獎勵等行為，癌癥、脂肪肝、帕金森病和其他神經(jīng)疾病等可能直

作用在肝-腸-腦神經(jīng)反射弧上。本發(fā)現(xiàn)為肝臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)的組織特異性免疫細胞數(shù)量調(diào)節(jié)提供了一個獨特的視角，該方法調(diào)節(jié)腸道調(diào)節(jié)T細胞的表達水平并預(yù)防潛在的腸道炎癥。

而且肝-腦-腸神經(jīng)弧的功能障礙會使腸道易發(fā)生炎癥，文章表明了肝-腦-腸神經(jīng)弧的重要作用，它指出免疫調(diào)節(jié)的生態(tài)位并微調(diào)腸道中的免疫反應(yīng)。針對這一肝-腦-腸神經(jīng)弧的干預(yù)措施可以在炎性腸�。↖BD 49） 、傳染病和腸道癌癥的治療方面提供廣泛的應(yīng)用。

 

 

（參考文獻：Teratani, T., Mikami, Y., Nakamoto, N. et al. The liver–brain–gut neural arc maintains the Treg cell niche in the gut. Nature 585, 591–596 (2020). ）

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41586-020-2425-3

 

 

 

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