2024年4月19日西奈山伊坎醫(yī)學院Eric J. Nestler和洛克菲勒大學 Jeffrey M. Friedman團隊在Science雜志上發(fā)表文章揭示了藥物濫用引起機體內(nèi)源性需求（水和食物）紊亂的分子、環(huán)路機制。

01、NAc是嗎啡和可卡因引起自然獎賞反應的紊亂的關(guān)鍵核團

接受可卡因訓練（藥物成癮）后的禁食小鼠在重新獲得自由攝入食物的前半小時內(nèi)攝入食物顯著減少，而嗎啡成癮引起的抑制進食行為的作用可持續(xù)4小時。在接受5天的可卡因或嗎啡訓練期間小鼠的進食、攝水量減少，體重也顯著降低。此外，在戒斷期間，禁食或禁水小鼠在重新攝水、進食后攝入量也降低。

進一步通過全腦c-FOS標記實驗發(fā)現(xiàn)可卡因激活的腦區(qū)、嗎啡激活的腦區(qū)以及兩者共同激活的腦區(qū)，其中前扣帶皮層、外側(cè)杏仁核（LA）、伏隔核（NAc)、外側(cè)隔核等腦區(qū)為兩種藥物均激活的腦區(qū)。進一步實驗發(fā)現(xiàn)在急性或慢性可卡因或嗎啡訓練后激活的腦區(qū)中，NAc腦區(qū)激活較為顯著。慢性抑制NAc core腦區(qū)神經(jīng)元活性后可阻斷可卡因或嗎啡復吸后對食物和水攝入的抑制作用。

圖1：NAc是嗎啡和可卡因引起自然獎賞反應紊亂的關(guān)鍵核團

02、嗎啡和可卡因?qū)�NAc D1 和D2 MSN神經(jīng)元的調(diào)控存在差異

NAc core腦區(qū)廣泛分布多巴胺1型（D1)和2型受體（D2)中型棘突神經(jīng)元(MSN)。禁食小鼠在重攝食階段光激活NAc core腦區(qū)D1或D2受體神經(jīng)元后可抑制攝食。激活D1受體神經(jīng)元增加小鼠活動，并偏好停留在光刺激一側(cè)，編碼正向價值，激活D2受體神經(jīng)元抑制小鼠活動，逃避光刺激一側(cè)，編碼負向價值。

為進一步觀察NAc core腦區(qū)D1和D2受體神經(jīng)元在接受自然獎賞（食物、水）和藥物獎賞（可卡因或嗎啡）刺激下獨立響應或同時響應自然和藥物獎賞的神經(jīng)元群，雙光子活體成像檢測到（與自然獎賞相比）可卡因激活D1 MSN神經(jīng)元的幅度更強烈，但在激活D2 MSN神經(jīng)元兩種獎賞刺激并無差異。嗎啡激活的D1 和D2 MSN神經(jīng)元群的效應均比自然獎賞引起的激活更強。盡管存在上述神經(jīng)元群對不同獎賞刺激存在差異，但也存在同時響應兩種獎賞刺激的神經(jīng)元群。

進一步的統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)D1 和D2 MSN神經(jīng)元群對嗎啡和可卡因的獎賞刺激存在差異：在5天的可卡因訓練過程中，可卡因激活D1 MSN神經(jīng)元群效應會逐漸增強，但D2 MSN神經(jīng)元群并不存在這種擴增作用。在嗎啡訓練過程中對D1 和D2 MSN神經(jīng)元群的激活均存在增強效應。在可卡因戒斷期間可降低食物或水自然獎賞刺激對D1 MSN神經(jīng)元群的激活，但不影響D2 MSN神經(jīng)元群的激活；嗎啡戒斷期間可增強食物或水自然獎賞刺激對D2 MSN神經(jīng)元群的激活，但不影響D1 MSN神經(jīng)元群的激活,上述結(jié)果表明藥物濫用可調(diào)控生理狀態(tài)下NAc core腦區(qū)神經(jīng)元活性。

圖2、嗎啡和可卡因?qū)�NAc D1 和D2 MSN神經(jīng)元的調(diào)控存在差異

03、藥物濫用引起自然獎賞紊亂的關(guān)鍵分子和神經(jīng)環(huán)路

為進一步探究P2Y6受體信號調(diào)控小膠質(zhì)細胞的特異性作用機制，研究團隊將癲癇模型野生型和P2Y6受體敲除小鼠的小膠質(zhì)細胞進行單細胞組學測序，發(fā)現(xiàn)富集表達的基因主要是I型干擾素(IFN)和NF-kB炎癥信號通路。高通量流式細胞技術(shù)發(fā)現(xiàn)癲癇模型野生型小鼠海馬和皮層小膠質(zhì)細胞NF-kB炎癥信號下游分子TNF-α 和 IL-1β表達顯著增加。此外，進一步分子實驗表明吞噬活性越強的小膠質(zhì)細胞更可能具有促炎癥效應。

癲癇發(fā)生期野生型小鼠海馬神經(jīng)元丟失比例高達40%，新物體認知功能出現(xiàn)障礙，在敲除P2Y6受體或過表達ATP2B2可減少神經(jīng)元丟失，改善認知功能障礙。

圖3： 敲除P2Y₆受體減少癲癇模型神經(jīng)元丟失

04、總結(jié)

本文揭示了伏隔核可作為嗎啡和可卡因引起自然獎賞（食物和水）反應的紊亂的關(guān)鍵核團，并進一步揭示了Rheb是誘發(fā)上述變化的關(guān)鍵分子信號之一，也揭示了伏隔核調(diào)控藥物獎賞和自然獎賞的神經(jīng)環(huán)路。