2023 年，美國 FDA 獲批新藥共計 55 個。同時，剛剛落幕的 AACR 年度會議，披露了 12 款抗腫瘤新藥的結(jié)構(gòu) (詳見往期推文：AACR 落幕 | 會議公布：那些最值得關(guān)注的抗腫瘤藥物！)。當(dāng)然，臨床研究也只是鑄就“高樓”的一塊小磚頭，真正上市可謂“路漫漫其修遠(yuǎn)兮”。
 

 

 Tips：

在過去的幾十年里，人們發(fā)現(xiàn)有些生物大分子如激酶、受體和離子通道等，與疾病發(fā)展密切相關(guān)，且具有與配體結(jié)合的特異性疏水口袋以及結(jié)合后的功能變化。便把這類靶點稱為“可成藥靶點”。

另一方面，越來越多與疾病相關(guān)的靶點被發(fā)現(xiàn)缺乏傳統(tǒng)可藥性靶點的特征，如靶蛋白的功能界面平坦，缺乏配體相互作用口袋，使得藥物設(shè)計面臨巨大挑戰(zhàn)，便稱為“不可成藥”靶點。例如一些典型的不可藥性靶點包括小 GTP 酶 (如 KRAS)、磷酸酶、轉(zhuǎn)錄因子、表觀遺傳靶點和蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用 (PPIs)等^[1]。
然而這些“不可藥性”靶點在治療人類疾病中發(fā)揮重要作用，逐漸引起醫(yī)學(xué)領(lǐng)域重視。尤其在 2021 年， KRASG12C 抑制劑 Sotorasib 獲得了 FDA 批準(zhǔn)用于非小細(xì)胞肺癌患者的治療，打破了人們對不可成藥靶點的認(rèn)識，即這些“不可成藥靶點”其實是“難以成藥”或“尚未成藥”靶點，通過一定的方法也可以開發(fā)出對應(yīng)的藥物。

圖 1. 當(dāng)代癌癥藥物分子靶點的示意圖^[2]。

目前針對“不可成藥靶點”常用的藥物開發(fā)方法包括雙功能分子、共價抑制劑、變構(gòu)抑制劑、PPI 藥物、基因治療等，并取得了一定的臨床成果。

雙功能分子一般是利用泛素-蛋白酶體系統(tǒng)或溶酶體系統(tǒng)實現(xiàn)對靶蛋白的降解。其中最近火出圈的 PROTAC 分子就是利用泛素-蛋白酶體系統(tǒng)實現(xiàn)對胞內(nèi)蛋白的特異性降解，可以靶向不可成藥靶點，且具有解決耐藥性問題等優(yōu)勢，在癌癥及其他疾病治療中表現(xiàn)出強(qiáng)大的潛力。(詳細(xì)了解可以參考：PROTAC —— 模塊化構(gòu)建藥物分子的未來)。

此外，除 PROTAC 外，分子膠也是基于泛素-蛋白酶體系統(tǒng)實現(xiàn)對靶蛋白的降解。由于分子膠產(chǎn)品分子量相對較小，具有更好的生物利用度。但目前報道的分子膠產(chǎn)品更多是來自于偶然發(fā)現(xiàn)，而 PROTAC 分子更容易通過理性設(shè)計進(jìn)行開發(fā)。

圖 2. PROTAC 作用機(jī)制。

除了基于泛素‑蛋白酶體系統(tǒng)開發(fā)的雙功能分子，溶酶體靶向嵌合體 (LYTAC)、自噬靶向嵌合體 (AUTAC) 及 ATTEC 則是通過溶酶體途徑實現(xiàn)對靶蛋白的降解。不同雙功能分子具體作用機(jī)制及對靶蛋白的降解范圍不完全一樣，可以起到互補(bǔ)的作用 (如下表所示)。

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表 1. 不同雙功能分子比較^[3]。

共價抑制劑一般通過溫和的反應(yīng)性官能團(tuán)以共價鍵結(jié)合到靶蛋白氨基酸殘基上，賦予額外的親和力。而非共價抑制劑，則是通過氫鍵或范德華力等非共價鍵相互作用，來實現(xiàn)對靶蛋白的結(jié)合和抑制。由于非共價相互作用相對較弱，為了保證非共價抑制劑的親和力，需要在靶蛋白表面形成較深結(jié)合口袋，使小分子能夠有效結(jié)合。然而，共價抑制劑可以針對缺乏表面“口袋”的“不可成藥”蛋白，可以擴(kuò)大治療范圍。其中 KRASG12C 抑制劑 Sotorasib 的批準(zhǔn)也是共價藥物發(fā)展和攻克“不可藥性”領(lǐng)域的一個重大里程碑。

KRAS 蛋白是一種無特征的、近球形的結(jié)構(gòu)，沒有明顯的結(jié)合位點，很難合成能有效靶向和抑制其活性的化合物，且與內(nèi)源性配體具有極高的結(jié)合活性，這也使得它不能像蛋白激酶抑制劑那樣產(chǎn)生有效的競爭。共價藥物的開發(fā)推動了 KRAS 藥物的發(fā)現(xiàn)。目前多款針對 KRAS 的共價抑制劑已經(jīng)被開發(fā)進(jìn)入臨床應(yīng)用及研究，從而實現(xiàn)了 KRAS 從“不可成藥”到“可成藥”靶點的逆襲[4]。 

表 2. 部分上市或臨床研究中 KRAS 共價抑制劑。

目前開發(fā)的大多數(shù)靶向蛋白的調(diào)節(jié)劑，無論是激動劑、拮抗劑還是抑制劑，絕大多數(shù)都屬于正構(gòu)類型 (Orthosteric) 的藥物分子，即藥物直接靶向受體的內(nèi)源性分子結(jié)合點。然而，由于許多靶點與底物的親和力很高，缺乏結(jié)構(gòu)信息或其活性位點高度保守，導(dǎo)致不可藥或難以在其正向位點上靶向。為了克服這些挑戰(zhàn)，變構(gòu)調(diào)節(jié)被提出作為一種常用的策略。變構(gòu)調(diào)節(jié)是通過配體在功能位點以外的部位結(jié)合，導(dǎo)致蛋白構(gòu)象變化或蛋白質(zhì)動力學(xué)變化，進(jìn)而影響內(nèi)源性配體與蛋白的結(jié)合。

變構(gòu)位點的鑒定和相應(yīng)的藥物設(shè)計為以前被認(rèn)為在其正向位點上“不可藥性”或“難以靶向”的蛋白質(zhì)開辟了新的治療機(jī)會。目前已經(jīng)有多種變構(gòu)藥物用于臨床實踐。

圖 3. 針對不可成藥靶點的變構(gòu)抑制劑^[1]。

信號通路中已上市、臨床和臨床前共價抑制劑的圖譜。

蛋白互作 (PPIs) 參與機(jī)體多種生物進(jìn)程，并通過形成蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)復(fù)合物或 PPI 網(wǎng)絡(luò)來發(fā)揮其功能。PPIs 的大而平坦的相互作用表面使得小分子調(diào)節(jié)劑的開發(fā)充滿挑戰(zhàn)。

目前開發(fā)的 PPIs 抑制劑主要包括小分子、抗體、多肽或重組蛋白等。但各存在優(yōu)勢和不足，如小分子抑制劑親和力低，成藥性差，而多肽，抗體及重組蛋白雖然具有較高的結(jié)合活性，但存在穩(wěn)定性低，生物利用度差等問題。為了改善多肽的穩(wěn)定性，藥物研發(fā)人員也會采用環(huán)肽或擬肽來改善多肽藥物的成藥性。而針對抗體或重組蛋白藥物，高效遞送技術(shù)和小尺寸抗體模擬物 (如 scFv 和納米抗體) 的發(fā)展可以提高它們在治療不可成藥靶點中的應(yīng)用。
近年來，“熱點”位點的發(fā)現(xiàn)使得開發(fā)靶向 PPIs 藥物變得更加有效。熱點殘基是指在蛋白質(zhì)之間形成結(jié)合位點的 PPIs 界面，可以通過識別熱點來設(shè)計靶向 PPIs 界面的藥物[5]。此外共價抑制和變構(gòu)抑制也會用于 PPI 小分子抑制劑開發(fā)中。

 

基因治療是在基因或轉(zhuǎn)錄水平來調(diào)節(jié)基因表達(dá)的過程，突破了小分子藥物對靶蛋白位點的限制，大大擴(kuò)展了藥物靶向的范圍。

目前 RNA 干擾技術(shù)、反義 DNA 技術(shù)、ASO 技術(shù)等前沿技術(shù)和方法的應(yīng)用，為核酸藥物的研究和臨床應(yīng)用提供了更為廣闊的發(fā)展空間，此外，CRISPR 基因組編輯也已經(jīng)成為近年來最受矚目的科學(xué)突破之一。雖然基因治療仍面臨很多挑戰(zhàn)，但隨著技術(shù)的不斷發(fā)展和創(chuàng)新，基因治療將會帶來更多可能。

圖 4. miRNA (A )和 siRNA (B) 作用機(jī)制示意圖^[6]。

目前開發(fā)的藥物靶點只是所有疾病靶點中的冰山一角，而未被開發(fā)的“不可成藥”靶點則是一片汪洋大海。雖然針對“不可成藥”靶點的藥物開發(fā)存在巨大挑戰(zhàn)，但隨著技術(shù)的不斷發(fā)展和完善，藥物靶點的范圍將進(jìn)一步擴(kuò)大，將有越來越多的“不可成藥”靶點被撕掉“不可成藥”標(biāo)簽，將有更多的藥物被開發(fā)出來惠及人類健康。

 關(guān)于 MCE
MCE 助力藥物研發(fā)，針對“不可成藥”靶點，可以提供多種類型產(chǎn)品，包括 PROTAC 設(shè)計合成、寡核苷酸相關(guān)產(chǎn)品及定制合成、多種不同類型化合物庫，包括共價化合物庫、多肽庫、環(huán)肽庫、擬肽庫、蛋白互作化合物庫、大環(huán)化合物庫等，滿足針對“不可成藥”靶點藥物開發(fā)的不同需求。

[1] Xie X,et al. Recent advances in targeting the "undruggable" proteins: from drug discovery to clinical trials. Signal Transduct Target Ther. 2023 Sep 6;8(1):335.
[2] Lazo JS, et al. Drugging Undruggable Molecular Cancer Targets. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2016;56:23-40.
[3] Zhang G,et al. Strategies for targeting undruggable targets. Expert Opin Drug Discov. 2022 Jan;17(1):55-69.
[4] Huang L,et al. KRAS mutation: from undruggable to druggable in cancer. Signal Transduct Target Ther. 2021 Nov 15;6(1):386. 
[5] Cukuroglu E,et al. Hot spots in protein-protein interfaces: towards drug discovery. Prog Biophys Mol Biol. 2014 Nov-Dec;116(2-3):165-73.
[6] Hu B,et al. Therapeutic siRNA: state of the art. Signal Transduct Target Ther. 2020 Jun 19;5(1):101.