表觀遺傳修飾在正常和病理條件下大腦發(fā)育、成熟和衰老機制中的作用
表觀遺傳變化是指不涉及DNA序列改變的基因表達變化。這些變化導致建立所謂的表觀遺傳代碼，它決定哪些基因被激活以及何時被激活，從而調控基因表達，并在發(fā)育、健康和疾病中發(fā)揮關鍵作用。由于大腦主要由不經(jīng)歷生命周期更新的細胞組成，因此對導致神經(jīng)元死亡和神經(jīng)退行性疾病變化特別敏感，尤其是在晚年。本文回顧了在大腦中的主要表觀遺傳修飾，特別關注那些與發(fā)育異常或神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生相關和/或衰老相關修飾。DNA甲基化和幾種類型的組蛋白修飾（乙�；�、甲基化、磷酸化、泛素化、SUMO化、乳酸化和巴豆�；┦沁@些過程中的主要參與者，它們直接或間接參與阿爾茨海默病或帕金森病等神經(jīng)退行性疾病發(fā)生。本文綜述了這些表觀遺傳變化在大腦發(fā)育、成熟和衰老機制中的作用，以及動態(tài)調控或促成這些變化的重要因素，如氧化應激、炎癥和線粒體功能障礙等。
表觀遺傳修飾類型
表觀遺傳修飾主要有三組（圖1）：DNA甲基化（DNA methylation）、組蛋白修飾（Histone modification）、非編碼RNA修飾（Non-coding RNA，ncRNA）。
圖1：哺乳動物細胞中表觀遺傳修飾的三組主要示意圖：DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA。
（1）DNA甲基化
大腦表現(xiàn)出顯著的DNA甲基化濃度，但5-甲基胞嘧啶（5mC）僅占哺乳動物基因組中總核酸的約1%，通常表明CpG位點相對缺乏。除了CpG島之外，在全基因組CpG位點均表現(xiàn)出顯著的甲基化水平。且在小鼠和人類胚胎干細胞中均觀察到非CpG甲基化。然而這種甲基化在成熟組織中并不存在。
(2）組蛋白表觀遺傳修飾
組蛋白是細胞核中發(fā)現(xiàn)的蛋白質，在將DNA包裝和組織成稱為染色質的個緊湊結構中起著關鍵作用。組蛋白表觀遺傳修飾涉及這些蛋白質的化學變化，可能對基因表達產生深遠影響，從而對各種細胞過程有重要作用。這些組蛋白修飾對于調控基因活性至關重要，對發(fā)育、健康和疾病有著深遠的影響。
已經(jīng)廣泛研究了幾種關鍵的組蛋白修飾，包括乙�；⒓谆⒘姿峄⒎核鼗�、SUMO化、乳酸化、巴豆�；脱逅鼗ū�2和圖1、圖2）。
圖2：大腦中組蛋白尾部的表觀遺傳修飾。這些修飾通過化學標記（如乙酰化、巴豆酰化、乳酸化、甲基化、磷酸化、血清素化、SUMO化和泛素化）影響染色質的結構和功能。組蛋白尾部的這些修飾對基因的表達模式和細胞的生理狀態(tài)有重要影響。特別指出了H2AX的特異序列，用顏色和標記突出了正在發(fā)生表觀遺傳變化的賴氨酸殘基。
（3）ncRNA
非編碼RNA（ncRNA）可分為兩大類：管家ncRNA（housekeeping）和調控ncRNA（regulatory）。具有調控功能的RNA分子根據(jù)其大小大致分為兩大類：短鏈非編碼RNA，包括小干擾RNA（siRNA）、miRNA和PIWI互作RNA（piRNA），以及長鏈非編碼RNA（lncRNA）。siRNAs長度為19-24 bp，源自雙鏈DNA，可沉默基因轉錄。miRNA也具有相同的功能，長度為19-24 bp，源自包含發(fā)夾結構的初級轉錄本（pri-miRNA）。miRNAs與神經(jīng)干細胞（NSC）分化、凋亡以及某些神經(jīng)退行性疾病的調控有關。piRNA長度為26-31 bp，源自長鏈前體，并通過轉錄或轉錄后機制抑制轉座子。lncRNA長度超過200bp，源自多種來源，并通過包括表觀遺傳、轉錄、轉錄后、翻譯以及蛋白質定位機制在內的多種方式調控基因表達。lncRNA與神經(jīng)元對BDNF刺激的早期響應有關。
發(fā)育中和成熟大腦的表觀遺傳調控
表觀遺傳修飾是大腦發(fā)育和功能復雜過程中的核心參與者。遺傳學與表觀遺傳學的動態(tài)互作塑造了大腦的復雜性及其適應不斷變化環(huán)境的能力。廣義上講，表觀遺傳和表觀轉錄組學變化，即影響mRNA功能的RNA編輯，可以調控神經(jīng)元譜系、分化和連接，對突觸結構和功能產生明顯影響。此外，這兩種變化都與幾種神經(jīng)發(fā)育障礙有關。且表觀遺傳過程的失調與自閉癥譜系障礙（ASD）和智力障礙有關，進一步突出了表觀遺傳學在大腦發(fā)育和成熟中的重要性。
在發(fā)育中的哺乳動物皮層中，放射狀神經(jīng)膠質細胞（RGCs）作為原代神經(jīng)干細胞（NSCs），在復雜的發(fā)育程序后以驚人的時空精度產生各種神經(jīng)元和膠質細胞。調控RGCs的時間能力是大腦皮層高度保守和可預測結構的關鍵機制。值得注意的是，RGCs的基因表達模式在很大程度上受到包括DNA甲基化、組蛋白修飾（如H3K4me3和H3K27me3）以及3D染色質結構在內的幾種表觀遺傳調控的影響。表觀轉錄組學變化，如m6A-eRNA甲基化和m5C RNA甲基化，也調控細胞類型特異性轉錄本的功能和轉運，進而調控RGCs的時間預模式。DNA甲基化模式在NSC增殖和分化中具有公認的作用，并有助于建立和維持神經(jīng)元的特定身份，促進大腦中神經(jīng)元亞型的多樣性。已經(jīng)證明在從胎兒到年輕成人發(fā)育的過渡過程中，甲基化組發(fā)生了顯著的重排，這與突觸形成過程密切相關。在這個時間階段，神經(jīng)元中特別積累了高度保守的非CG甲基化（mCH），但膠質細胞沒有表現(xiàn)出類似的模式。因此，mCH成為了人類神經(jīng)基因組中的主要甲基化形式。其他研究提供了5-羥甲基胞嘧啶（hmC）在單堿基水平上的全面和高分辨率圖譜。這些圖譜揭示了hmC存在于胎兒大腦細胞的基因組中，特別標記了被認為與調控過程有關的位點。越來越多的證據(jù)也表明，DNMTs和/或MBPs攜帶的DNA胞嘧啶和羥基胞嘧啶甲基化在神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)元分化、突觸發(fā)生、學習和記憶中發(fā)揮關鍵作用（表2）。最近的研究表明，DNA甲基化在發(fā)育和修復期間調控少突膠質細胞和Schwann細胞的分化。值得注意的是，經(jīng)驗依賴性DNA甲基化可以改變基因表達，并有助于大腦適應環(huán)境挑戰(zhàn)。另一方面，神經(jīng)退行性疾病中異常DNA甲基化的機制仍然不清楚。在一項研究中，DNA甲基化修飾可能恢復年輕的基因表達模式，因為靶向這種表觀遺傳修飾的藥物，如5-azacytidine和decitabine，可以逆轉與年齡相關的神經(jīng)退行性變。然而后來的一項研究報告了相反的效果，因為在發(fā)育期間暴露于5-azacytidine一天會導致新生小鼠的神經(jīng)退行性變化，并導致成年動物的神經(jīng)行為障礙。最近對這些和其他表觀遺傳藥物治療大腦病理的治療潛力進行了綜述。
組蛋白甲基化和乙�；閷SCs分化為各種神經(jīng)細胞類型，包括神經(jīng)元和膠質細胞。乙酰化主要與特定基因的表達相關，具有可逆和動態(tài)性，而組蛋白甲基化的特征在于其穩(wěn)定性和潛在參與特定基因組區(qū)域的長期維持。組蛋白甲基化對調控神經(jīng)發(fā)育過程、突觸可塑性和長期記憶的形成至關重要。尤其賴氨酸甲基化是表觀遺傳的直接貢獻者，研究發(fā)現(xiàn)H3K4me促進轉錄激活，而H3K9me與轉錄抑制有關（表1）。與突觸可塑性相關基因上的組蛋白乙酰化，在記憶形成和神經(jīng)元增強或減弱連接的能力中發(fā)揮關鍵作用。先前的研究表明，與未經(jīng)訓練的對照組相比，訓練后海馬內的組蛋白乙�；缴撸谄渌竽X區(qū)域（如皮層）觀察到組蛋白乙�；浇档�。賴氨酸去乙�；福↘DAC）抑制劑，如曲古菌素A（TSA）和丁酸鈉（NaB），已被證明可以增強長時程增強（long-term potentiation，LTP）。此外，通過全身注射給予NaB可以增強體內記憶。在訓練后立即進行海馬內注射TSA，可以改善長期記憶，而不影響短期記憶。這一發(fā)現(xiàn)表明，組蛋白乙�；谟洃涭柟讨邪l(fā)揮關鍵作用。研究還表明，NaB給藥可以促進對輕度刺激的長期記憶的鞏固，并延長長期記憶的持續(xù)時間。因此，可以推斷組蛋白乙�；陂L期記憶形成過程中起著重要作用。值得注意的是，與長期記憶和突觸可塑性建立相關的組蛋白乙酰化可能發(fā)生在四個核心組蛋白中的許多賴氨酸殘基上。與阿爾茨海默病（AD）相關的組蛋白乙�；兓赡茏鳛闈撛诘脑\斷和治療靶點。
組蛋白磷酸化與突觸可塑性和學習相關，有助于調控神經(jīng)元活性即時早期基因的響應，這對記憶鞏固至關重要。組蛋白H2B泛素化招募H3K4me3，參與調控幾個與神經(jīng)發(fā)育和突觸可塑性相關的基因。組蛋白SUMO化通過調控N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體和L型和N型電壓門控鈣通道（voltage-gated calcium channels），有助于參與神經(jīng)分化和突觸可塑性相關基因的表觀遺傳調控。巴豆�；橇硪环N在NSCs中已證明的表觀遺傳修飾。這種表觀遺傳標記參與NSC自我更新和分化（通過保護多能性因子），以及端粒保護。
包括miRNAs在內的ncRNAs調控突觸中的基因表達，影響突觸可塑性和學習過程。cAMP響應元件結合蛋白2（CREB2）是其中一個受調控的基因，該基因對長期突觸可塑性至關重要。通過對表觀遺傳變化的全基因組分析，也可以鑒定在腦細胞分化、成熟和可塑性中重要的特異性DNA非編碼調控序列�；蚪M增強子元件是與轉錄因子結合，并與基因啟動子協(xié)同工作以增加轉錄活性的簡短DNA調控序列。這種機制調控基因表達程序，對決定神經(jīng)元的命運和功能至關重要，并與許多大腦疾病狀態(tài)有關。神經(jīng)元在增強子區(qū)富集，這些增強子進行雙向轉錄以產生非編碼增強子RNA（eRNAs），并潛在動態(tài)基因表達模式和細胞類型特異性。
表觀遺傳修飾對環(huán)境因素的動態(tài)調控
DNA甲基化是一種穩(wěn)定的表觀遺傳修飾；然而它可以響應飲食、應激、毒素和早期生活經(jīng)歷等環(huán)境因素而發(fā)生動態(tài)變化。研究已經(jīng)表明，懷孕期間的母體飲食可以導致后代的DNA甲基化模式發(fā)生變化，影響長期健康結果。
組蛋白修飾也可以響應環(huán)境因素而動態(tài)調控，這種現(xiàn)象稱為表觀遺傳可塑性。這一過程允許基因組適應不斷變化的條件，并強調了基因與環(huán)境之間的相互作用。積極的環(huán)境因素，如認知刺激和體力活動，可以促進與突觸可塑性和學習相關的組蛋白修飾。在嚙齒類動物的研究中顯示，環(huán)境豐富可以導致組蛋白乙�；黾雍驼J知功能改善。另一方面，暴露于藥物和環(huán)境毒素也會影響組蛋白乙�；�。長期暴露于可卡因等成癮物質，可導致與獎賞相關的大腦區(qū)域的組蛋白乙�；Ｊ桨l(fā)生變化，促成成癮行為。組蛋白甲基化也可以通過包括身體和心理應激在內的應激因素動態(tài)調控。應激誘導的組蛋白甲基化變化可以影響大腦幾個區(qū)域的基因表達模式，而慢性應激可以導致與情緒調節(jié)相關基因的組蛋白甲基化發(fā)生變化，促成情緒障礙的發(fā)展。
衰老大腦的表觀遺傳修飾
衰老的生理功能下降在大腦中尤為明顯，大腦主要由不能更新的有絲分裂后神經(jīng)元組成，因此容易受到導致神經(jīng)退行性疾病和/或神經(jīng)元死亡的變化影響。衰老大腦的標志性結構變化之一是大腦體積的減少（萎縮），特別是在與記憶和高級認知功能相關的區(qū)域，如海馬體和前額葉皮層，這些區(qū)域對回憶和執(zhí)行功能至關重要。在特定區(qū)域，生理衰老的大腦經(jīng)歷了與突觸和線粒體功能相關基因的某種程度的下調、神經(jīng)元丟失和小膠質細胞功能受損，這些都可能導致老年人觀察到的認知缺陷。更具體地說，在Bdnf基因上發(fā)生了一系列表觀遺傳修飾，導致老年小鼠海馬體中BDNF mRNA水平降低。此外，NAD/NADH比率變化影響了老年神經(jīng)元中NAD依賴性HDAC的功能。由于細胞中NAD水平下降，去乙�；福╯irtuins）活性隨著年齡增長而逐漸下降。
SIRT1可以調控老年個體的軸突發(fā)育、與認知功能相關的突觸過程和突觸可塑性。老年神經(jīng)元中SIRT1功能的降低可能阻礙老年人的認知能力。缺失Sirt1的海馬CA1神經(jīng)元表現(xiàn)出突觸體素水平降低、LTP差和樹突密度減少。Sirt1缺失動物表現(xiàn)出CREB水平降低，導致CREB與BDNF結合受損，并可能導致大腦中BDNF水平降低。SIRT1影響神經(jīng)元之間連接的產生及其變化以調控記憶形成過程的能力。大腦衰老的另一個顯著特征是樹突棘改變其結構的能力。與年齡相關的棘數(shù)量和成熟度減少、以及突觸傳遞變化，可能是影響老年大腦的異常神經(jīng)可塑性的直接結果。
此外，白質的年齡相關變化，包括脫髓鞘和白質束完整性的降低，可能導致信息處理速度變慢和認知能力下降。
功能變化包括認知能力下降、處理速度降低、工作記憶負責暫時保持和操作信息，情景記憶包括回憶特定事件和細節(jié)的能力，注意力變化包括過濾不相關信息的能力降低，這可能影響任務表現(xiàn)。其他功能變化干擾了神經(jīng)遞質系統(tǒng)，特別是多巴胺和乙酰膽堿水平的下降，以及大腦網(wǎng)絡內的功能連接模式，從而改變信息處理和整合。
衰老對神經(jīng)系統(tǒng)疾病有明顯的影響，是阿爾茨海默�。ˋD）和帕金森�。≒D）等神經(jīng)退行性疾病的主要風險因素。最近的研究表明，表觀遺傳變化，特別是組蛋白修飾和DNA修飾，在衰老過程和年齡相關神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)展中起著關鍵作用。衰老還增加了由于血管變化而引起的中風和腦血管疾病的易感性，包括腦血流量減少和小血管疾病發(fā)生。表觀遺傳修飾可以通過幾種方式促成與年齡相關的認知能力下降。表觀遺傳標記對與神經(jīng)可塑性和突觸功能相關基因表達的影響在老年時有效，從廣義上講是導致大腦結構和功能受損。例如，與AD相關的組蛋白乙酰化和DNA甲基化變化可能是潛在的診斷和治療靶點。同樣，在AD中觀察到H3K27cr調控淀粉樣β的外泌機制，H4K12la在5XFAD小鼠的斑塊中被特異性激活。衰老大腦中的表觀遺傳修飾也可以作為預測與年齡相關的認知能力下降和患神經(jīng)退行性疾病風險的生物標志物�；贒NA甲基化模式估計生物年齡的表觀遺傳時鐘在這方面顯示出前景。表觀遺傳時鐘實際上揭示了大腦組織的表觀遺傳年齡可能與日歷年齡（實際年齡）不同，并且至少大腦的某些區(qū)域可能會加速衰老。最近從不同年齡小鼠的側腦室下區(qū)的神經(jīng)發(fā)生區(qū)域獲得單細胞轉錄組數(shù)據(jù)，并使用基于單細胞的回歸模型計算了日歷和生物年齡（從腦干干細胞增殖能力計算），得出結論，這些衰老時鐘可以應用于多組小鼠、不同的大腦區(qū)域和其他動物物種。此外，異時性共生（不同年齡小鼠的血液配對）和運動被發(fā)現(xiàn)可以抵消神經(jīng)發(fā)生區(qū)域的轉錄組衰老，盡管通過不同的機制表明這些時鐘可以用來檢測轉錄組的再生。因此，表觀遺傳時鐘與壽命和與年齡相關的健康結果相關，該領域的進一步研究可能為理解健康衰老背后的機制提供見解。
表觀遺傳修飾的一個重要特征是可逆，使其成為治療的有吸引力的靶點。因此，開發(fā)能夠修飾表觀遺傳標記的藥物或干預措施可能為減緩衰老過程或減輕與年齡相關的神經(jīng)退行性疾病提供途徑。此外，衰老大腦中的表觀遺傳變化受到飲食、體力活動和應激等環(huán)境因素的影響，因此了解這些因素如何影響表觀遺傳修飾可以為促進健康大腦衰老的生活方式干預提供信息。
氧化應激、慢性炎癥、染色質重塑變化、組蛋白調節(jié)酶失調、衰老細胞和端粒縮短是可能導致衰老大腦中組蛋白表觀遺傳變化的幾個因素。
氧化應激對衰老大腦表觀遺傳變化的作用
氧化應激是衰老過程中的一個重要因素，也是衰老的標志。在其多種結果中，氧化應激可能導致不同類型的表觀遺傳變化，包括DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA譜，這些變化可以影響基因表達并導致與年齡相關的神經(jīng)退行性疾病�？傮w而言，氧化應激誘導的DNA損傷可能損害維持表觀遺傳標記的酶，導致其失調。DNA損傷可以觸發(fā)組蛋白修飾變化，包括與DNA修復過程相關的組蛋白H3K9乙�；脑黾�。氧化應激的作用包括CpG位點的異常甲基化，導致DNA低甲基化或高甲基化。又可能反過來影響神經(jīng)保護、突觸可塑性和炎癥相關基因的表達。氧化應激也可以破壞組蛋白修飾的平衡，例如，氧化應激水平的增加可能會減少乙酰化并促進去乙�；�，導致神經(jīng)保護基因的轉錄抑制。氧化應激同樣可以影響包括miRNAs和lncRNAs在內的非編碼RNA表達。這些非編碼RNA可以調節(jié)與神經(jīng)退行性過程相關基因的表達。
炎癥對衰老大腦表觀遺傳變化的作用
炎癥是與衰老相關的神經(jīng)退行性疾病的核心特征，并且越來越被認為是衰老大腦中表觀遺傳變化的貢獻者。包括DNA甲基化和組蛋白乙酰化在內的表觀遺傳修飾可以調控促炎基因的表達，并觸發(fā)炎癥通路持續(xù)激活的惡性循環(huán)。
DNA甲基化模式變化可能影響免疫反應、氧化應激和神經(jīng)炎癥相關基因的調控。由如腫瘤壞死因子α（TNFα）等促炎細胞因子維持的慢性炎癥可以導致促進與炎癥反應相關基因表達變化的組蛋白修飾。因此，炎癥可以增加促炎基因啟動子的組蛋白乙�；掷m(xù)激活炎癥通路。炎癥過程還可以改變miRNA表達，這些miRNA靶向參與神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性的基因。
衰老大腦中炎癥的另一個來源是衰老細胞。細胞經(jīng)歷了一個稱為細胞衰老的過程，在這個過程中，它們在響應應激導致其正常表型變化，并進入長期的細胞周期停滯狀態(tài)，伴隨著特有的分泌表型，稱為衰老相關分泌表型（SASP），其中包括促炎細胞因子、生長因子、基質重塑酶和miRNAs的分泌。此外，衰老細胞表現(xiàn)出形態(tài)變化和蛋白質穩(wěn)態(tài)、凋亡傾向降低、自噬受損、脂滴積累和衰老相關半乳糖苷酶（SA-gal）活性增加。SASP組分可以影響鄰近細胞的表觀遺傳變化，如DNA甲基化、染色質重塑和組蛋白翻譯后修飾，并且靶向和消除衰老細胞的衰老藥物有潛力減少炎癥和氧化應激。
線粒體功能障礙對衰老大腦表觀遺傳變化的作用
線粒體功能障礙，包括線粒體應激、氧化損傷增加和ATP產生降低，可以導致DNA甲基化模式變化。這些變化可能影響能量代謝、氧化應激響應和神經(jīng)元生存相關基因的調控。線粒體功能障礙還可以導致包括miRNAs和lncRNAs在內的非編碼RNA表達變化。非編碼RNA失調可以靶向參與線粒體生物合成、氧化應激響應和神經(jīng)元維持的基因。表觀遺傳修飾調控線粒體基因表達，這些修飾可以影響線粒體能量產生的效率和氧化應激響應。線粒體功能障礙可以導致線粒體衍生信號的釋放，如活性氧（ROS）和線粒體DNA片段。這些信號可以影響鄰近細胞（包括神經(jīng)元）的表觀遺傳變化，導致基因表達模式變化。
導致衰老大腦表觀遺傳變化的其他因素
與年齡相關的染色質重塑復合體的變化可以影響組蛋白修飾。例如，ATP依賴性染色質重塑復合體活性降低可以導致組蛋白乙�；图谆Ｊ阶兓Ｍ瑯�，與年齡相關的負責添加（writers）或去除（erasers）組蛋白修飾的酶失調可能導致組蛋白標記失衡。例如，HATs或組蛋白去乙�；福℉DACs）活性改變可以影響組蛋白乙�；�。靶向如DNMTs和HDACs等表觀遺傳酶的小分子正在被研究，作為逆轉與年齡相關的表觀遺傳變化和恢復年輕基因表達模式的潛在干預措施。細胞衰老可能誘導表觀遺傳變化，如DNA甲基化變化、與組蛋白相關的表觀遺傳機制、染色質重塑和非編碼RNA表達。衰老相關的表觀遺傳變化與調控衰老的網(wǎng)絡互作，導致細胞衰老的不同表型。端�？s短是衰老的特征，也可以觸發(fā)端粒區(qū)域的染色質變化和組蛋白修飾變化，這些變化可以影響端粒附近的基因表達。這是因為端粒和亞端粒，即染色體特異性DNA和端粒之間的過渡區(qū)域，也具有高度集中在組成型異染色質區(qū)域（如pericentric異染色質）的組蛋白和DNA修飾。端�？s短至臨界低長度會導致哺乳動物端粒和亞端粒的表觀遺傳異常。這些異常的特征是組蛋白和DNA甲基化水平降低，以及組蛋白乙酰化水平升高。如以極短的端粒為標志的早衰綜合征等與年齡相關的疾病，這可能影響端粒和亞端粒的表觀遺傳條件。
組蛋白修飾和大腦衰老
近期研究揭示了與大腦衰老相關的特定組蛋白修飾（表3）。研究表明，組蛋白乙�；较陆�，特別是與記憶和突觸可塑性相關基因，與老年人認知能力下降相關。在老年個體的大腦中觀察到組蛋白甲基化模式的年齡相關變化，特定基因甲基化變化與神經(jīng)退行性疾病和認知衰退有關。在老年小鼠大腦中，組蛋白H2AXγ磷酸化與caspase依賴的細胞死亡和有缺陷的細胞周期重入有關。開發(fā)能夠選擇性靶向特定組蛋白修飾（如H3K4me3或H3K27me3）的小分子，可能允許對與認知功能和神經(jīng)保護相關的基因表達進行精準調控。值得一提的是，大多數(shù)研究檢測的是整個大腦組織，可能掩蓋了特定細胞類型的表觀遺傳變化。在細胞水平上研究組蛋白修飾，特別是在特定的神經(jīng)元亞型中，可以進一步了解它們在大腦衰老中的作用。此外，當前研究的許多焦點集中在啟動子區(qū)域，但理解組蛋白修飾在增強子、非編碼RNA以及其他非編碼區(qū)域的作用對于全面了解大腦衰老中的表觀遺傳調控至關重要。
組蛋白修飾失調與阿爾茨海默病（AD）和帕金森�。≒D）等神經(jīng)退行性疾病相關，這些疾病通常表現(xiàn)出典型的老年發(fā)病。然而，組蛋白修飾在疾病發(fā)病機制和進展中的確切作用尚未完全理解。研究發(fā)現(xiàn)，AD患者的大腦中組蛋白修飾發(fā)生了變化。這些變化包括組蛋白乙�；饺娼档秃徒M蛋白甲基化模式變化。AD中與記憶和突觸功能相關基因的組蛋白乙�；瘻p少與認知衰退有關，而異常的組蛋白乙�；图谆Ｊ脚c疾病進展相關。表觀遺傳藥物，如組蛋白脫乙酰化酶抑制劑（HDACIs），在臨床前研究中顯示出希望，因為它們能夠逆轉認知缺陷并降低AD動物模型中的淀粉樣β水平。因此，使用HDACIs恢復組蛋白乙�；绞菧p輕AD認知缺陷的潛在治療方法。異常的組蛋白甲基化模式與tau病理學有關，這是AD的標志之一。在特定的tau基因啟動子上發(fā)現(xiàn)了組蛋白甲基化標記，這些標記影響tau蛋白表達。因此，靶向tau調控中的組蛋白甲基轉移酶（HMTs）可能代表了另一種減少tau病理的潛在治療策略。
越來越多的證據(jù)表明，表觀遺傳失調，包括組蛋白修飾，也促進PD的發(fā)病機制。這些變化可以影響大腦中的基因表達模式，影響多巴胺能神經(jīng)元的功能和存活。在動物模型和PD患者的死后大腦中觀察到組蛋白乙�；Ｊ阶兓�。這些變化可以影響神經(jīng)炎癥和線粒體功能障礙相關基因表達，從而導致PD。Sirtuin 1（SIRT1）是一種組蛋白去乙�；�，在調控衰老相關過程中起著至關重要的作用。SIRT1可以通過如白藜蘆醇等化合物激活，這可能促進神經(jīng)保護和認知功能。與AD一樣，靶向HDACs以調節(jié)組蛋白乙�；秸谧鳛镻D的潛在治療方法進行探索。異常的組蛋白甲基化模式與PD的標志——α-突觸核蛋白聚集有關，因為它們影響與α-突觸核蛋白代謝和蛋白質清除相關基因表達。表觀遺傳調節(jié)劑，如HDACIs和HMT抑制劑，在PD的臨床前模型中顯示出希望。這些化合物可以減輕神經(jīng)炎癥，增強蛋白質清除機制，并保護多巴胺能神經(jīng)元。據(jù)報道，如vorinostat和valproic acid等HDACIs可以增加組蛋白乙酰化，促進與突觸可塑性和記憶形成相關的基因表達。
表觀遺傳時鐘與衰老的相關性
表觀遺傳時鐘在衰老研究領域受到了極大的關注，因為它們能夠精確預測個體的生物學年齡，可能與其實際年齡不同�；贒NA甲基化時鐘，如Horvath和Hannum時鐘，使用特定CpG位點上的DNA甲基化模式來估計生物學年齡。這些時鐘已在各種組織和人群中得到驗證。表觀遺傳時鐘已與健康結果相關聯(lián)，包括與年齡相關疾病的風險，如心血管疾病和癌癥，以及總體死亡率。表觀遺傳時鐘還可以檢測“年齡加速”，表明個體的衰老速度是否比基于其實際年齡預期的快或慢。表觀遺傳時鐘可以作為評估抗衰老干預措施有效性的有價值工具。它們可以用來監(jiān)測生活方式改變或醫(yī)學治療對生物學年齡變化的影響，因為飲食和運動等因素可以影響年齡加速。盡管它們具有潛力，但圍繞表觀遺傳時鐘的使用存在挑戰(zhàn)和爭議，包括其生物學解釋和準確性。正在進行的研究旨在完善這些時鐘并增強其預測能力。
結論
大腦表觀遺傳譜在調控從發(fā)育到衰老的大腦結構和功能方面正成為一個非常重要的因素。盡管在正常和病理條件下理解大腦中主要表觀遺傳修飾的作用方面取得了很大進展，但大多數(shù)分子變化是使用生化和免疫化學方法發(fā)現(xiàn)的，這些方法并不不能總將這些變化與特定的大腦區(qū)域和/或細胞類型聯(lián)系起來。這將是未來研究的主要挑戰(zhàn)，旨在進一步推進這些結果向臨床實踐的轉化應用。
參考文獻：
Lossi L, Castagna C, Merighi A. An Overview of the Epigenetic Modifications in the Brain under Normal and Pathological Conditions. Int J Mol Sci. 2024 Mar 30;25(7) pii: ijms25073881. doi: 10.3390/ijms25073881. PubMed PMID: 38612690.
表觀遺傳修飾類型
表觀遺傳修飾主要有三組（圖1）：DNA甲基化（DNA methylation）、組蛋白修飾（Histone modification）、非編碼RNA修飾（Non-coding RNA，ncRNA）。
圖1：哺乳動物細胞中表觀遺傳修飾的三組主要示意圖：DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA。
（1）DNA甲基化
大腦表現(xiàn)出顯著的DNA甲基化濃度，但5-甲基胞嘧啶（5mC）僅占哺乳動物基因組中總核酸的約1%，通常表明CpG位點相對缺乏。除了CpG島之外，在全基因組CpG位點均表現(xiàn)出顯著的甲基化水平。且在小鼠和人類胚胎干細胞中均觀察到非CpG甲基化。然而這種甲基化在成熟組織中并不存在。
表1. 在神經(jīng)組織中作用于DNA甲基化的蛋白質
(2）組蛋白表觀遺傳修飾
組蛋白是細胞核中發(fā)現(xiàn)的蛋白質，在將DNA包裝和組織成稱為染色質的個緊湊結構中起著關鍵作用。組蛋白表觀遺傳修飾涉及這些蛋白質的化學變化，可能對基因表達產生深遠影響，從而對各種細胞過程有重要作用。這些組蛋白修飾對于調控基因活性至關重要，對發(fā)育、健康和疾病有著深遠的影響。
已經(jīng)廣泛研究了幾種關鍵的組蛋白修飾，包括乙�；⒓谆⒘姿峄⒎核鼗�、SUMO化、乳酸化、巴豆�；脱逅鼗ū�2和圖1、圖2）。
表2：組蛋白修飾及其生物學作用。
氨基酸殘基用一個字母表示�？s寫：Ac=乙�；籆r=巴豆�；�；La=乳�；�；Me=甲基化；P=磷酸化；Ser=血清�；籗u=蘇基化；Ub=泛素化。（3）ncRNA
非編碼RNA（ncRNA）可分為兩大類：管家ncRNA（housekeeping）和調控ncRNA（regulatory）。具有調控功能的RNA分子根據(jù)其大小大致分為兩大類：短鏈非編碼RNA，包括小干擾RNA（siRNA）、miRNA和PIWI互作RNA（piRNA），以及長鏈非編碼RNA（lncRNA）。siRNAs長度為19-24 bp，源自雙鏈DNA，可沉默基因轉錄。miRNA也具有相同的功能，長度為19-24 bp，源自包含發(fā)夾結構的初級轉錄本（pri-miRNA）。miRNAs與神經(jīng)干細胞（NSC）分化、凋亡以及某些神經(jīng)退行性疾病的調控有關。piRNA長度為26-31 bp，源自長鏈前體，并通過轉錄或轉錄后機制抑制轉座子。lncRNA長度超過200bp，源自多種來源，并通過包括表觀遺傳、轉錄、轉錄后、翻譯以及蛋白質定位機制在內的多種方式調控基因表達。lncRNA與神經(jīng)元對BDNF刺激的早期響應有關。
發(fā)育中和成熟大腦的表觀遺傳調控
表觀遺傳修飾是大腦發(fā)育和功能復雜過程中的核心參與者。遺傳學與表觀遺傳學的動態(tài)互作塑造了大腦的復雜性及其適應不斷變化環(huán)境的能力。廣義上講，表觀遺傳和表觀轉錄組學變化，即影響mRNA功能的RNA編輯，可以調控神經(jīng)元譜系、分化和連接，對突觸結構和功能產生明顯影響。此外，這兩種變化都與幾種神經(jīng)發(fā)育障礙有關。且表觀遺傳過程的失調與自閉癥譜系障礙（ASD）和智力障礙有關，進一步突出了表觀遺傳學在大腦發(fā)育和成熟中的重要性。
在發(fā)育中的哺乳動物皮層中，放射狀神經(jīng)膠質細胞（RGCs）作為原代神經(jīng)干細胞（NSCs），在復雜的發(fā)育程序后以驚人的時空精度產生各種神經(jīng)元和膠質細胞。調控RGCs的時間能力是大腦皮層高度保守和可預測結構的關鍵機制。值得注意的是，RGCs的基因表達模式在很大程度上受到包括DNA甲基化、組蛋白修飾（如H3K4me3和H3K27me3）以及3D染色質結構在內的幾種表觀遺傳調控的影響。表觀轉錄組學變化，如m6A-eRNA甲基化和m5C RNA甲基化，也調控細胞類型特異性轉錄本的功能和轉運，進而調控RGCs的時間預模式。DNA甲基化模式在NSC增殖和分化中具有公認的作用，并有助于建立和維持神經(jīng)元的特定身份，促進大腦中神經(jīng)元亞型的多樣性。已經(jīng)證明在從胎兒到年輕成人發(fā)育的過渡過程中，甲基化組發(fā)生了顯著的重排，這與突觸形成過程密切相關。在這個時間階段，神經(jīng)元中特別積累了高度保守的非CG甲基化（mCH），但膠質細胞沒有表現(xiàn)出類似的模式。因此，mCH成為了人類神經(jīng)基因組中的主要甲基化形式。其他研究提供了5-羥甲基胞嘧啶（hmC）在單堿基水平上的全面和高分辨率圖譜。這些圖譜揭示了hmC存在于胎兒大腦細胞的基因組中，特別標記了被認為與調控過程有關的位點。越來越多的證據(jù)也表明，DNMTs和/或MBPs攜帶的DNA胞嘧啶和羥基胞嘧啶甲基化在神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)元分化、突觸發(fā)生、學習和記憶中發(fā)揮關鍵作用（表2）。最近的研究表明，DNA甲基化在發(fā)育和修復期間調控少突膠質細胞和Schwann細胞的分化。值得注意的是，經(jīng)驗依賴性DNA甲基化可以改變基因表達，并有助于大腦適應環(huán)境挑戰(zhàn)。另一方面，神經(jīng)退行性疾病中異常DNA甲基化的機制仍然不清楚。在一項研究中，DNA甲基化修飾可能恢復年輕的基因表達模式，因為靶向這種表觀遺傳修飾的藥物，如5-azacytidine和decitabine，可以逆轉與年齡相關的神經(jīng)退行性變。然而后來的一項研究報告了相反的效果，因為在發(fā)育期間暴露于5-azacytidine一天會導致新生小鼠的神經(jīng)退行性變化，并導致成年動物的神經(jīng)行為障礙。最近對這些和其他表觀遺傳藥物治療大腦病理的治療潛力進行了綜述。
組蛋白甲基化和乙�；閷SCs分化為各種神經(jīng)細胞類型，包括神經(jīng)元和膠質細胞。乙酰化主要與特定基因的表達相關，具有可逆和動態(tài)性，而組蛋白甲基化的特征在于其穩(wěn)定性和潛在參與特定基因組區(qū)域的長期維持。組蛋白甲基化對調控神經(jīng)發(fā)育過程、突觸可塑性和長期記憶的形成至關重要。尤其賴氨酸甲基化是表觀遺傳的直接貢獻者，研究發(fā)現(xiàn)H3K4me促進轉錄激活，而H3K9me與轉錄抑制有關（表1）。與突觸可塑性相關基因上的組蛋白乙酰化，在記憶形成和神經(jīng)元增強或減弱連接的能力中發(fā)揮關鍵作用。先前的研究表明，與未經(jīng)訓練的對照組相比，訓練后海馬內的組蛋白乙�；缴撸谄渌竽X區(qū)域（如皮層）觀察到組蛋白乙�；浇档�。賴氨酸去乙�；福↘DAC）抑制劑，如曲古菌素A（TSA）和丁酸鈉（NaB），已被證明可以增強長時程增強（long-term potentiation，LTP）。此外，通過全身注射給予NaB可以增強體內記憶。在訓練后立即進行海馬內注射TSA，可以改善長期記憶，而不影響短期記憶。這一發(fā)現(xiàn)表明，組蛋白乙�；谟洃涭柟讨邪l(fā)揮關鍵作用。研究還表明，NaB給藥可以促進對輕度刺激的長期記憶的鞏固，并延長長期記憶的持續(xù)時間。因此，可以推斷組蛋白乙�；陂L期記憶形成過程中起著重要作用。值得注意的是，與長期記憶和突觸可塑性建立相關的組蛋白乙酰化可能發(fā)生在四個核心組蛋白中的許多賴氨酸殘基上。與阿爾茨海默病（AD）相關的組蛋白乙�；兓赡茏鳛闈撛诘脑\斷和治療靶點。
組蛋白磷酸化與突觸可塑性和學習相關，有助于調控神經(jīng)元活性即時早期基因的響應，這對記憶鞏固至關重要。組蛋白H2B泛素化招募H3K4me3，參與調控幾個與神經(jīng)發(fā)育和突觸可塑性相關的基因。組蛋白SUMO化通過調控N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體和L型和N型電壓門控鈣通道（voltage-gated calcium channels），有助于參與神經(jīng)分化和突觸可塑性相關基因的表觀遺傳調控。巴豆�；橇硪环N在NSCs中已證明的表觀遺傳修飾。這種表觀遺傳標記參與NSC自我更新和分化（通過保護多能性因子），以及端粒保護。
包括miRNAs在內的ncRNAs調控突觸中的基因表達，影響突觸可塑性和學習過程。cAMP響應元件結合蛋白2（CREB2）是其中一個受調控的基因，該基因對長期突觸可塑性至關重要。通過對表觀遺傳變化的全基因組分析，也可以鑒定在腦細胞分化、成熟和可塑性中重要的特異性DNA非編碼調控序列�；蚪M增強子元件是與轉錄因子結合，并與基因啟動子協(xié)同工作以增加轉錄活性的簡短DNA調控序列。這種機制調控基因表達程序，對決定神經(jīng)元的命運和功能至關重要，并與許多大腦疾病狀態(tài)有關。神經(jīng)元在增強子區(qū)富集，這些增強子進行雙向轉錄以產生非編碼增強子RNA（eRNAs），并潛在動態(tài)基因表達模式和細胞類型特異性。
表觀遺傳修飾對環(huán)境因素的動態(tài)調控
DNA甲基化是一種穩(wěn)定的表觀遺傳修飾；然而它可以響應飲食、應激、毒素和早期生活經(jīng)歷等環(huán)境因素而發(fā)生動態(tài)變化。研究已經(jīng)表明，懷孕期間的母體飲食可以導致后代的DNA甲基化模式發(fā)生變化，影響長期健康結果。
組蛋白修飾也可以響應環(huán)境因素而動態(tài)調控，這種現(xiàn)象稱為表觀遺傳可塑性。這一過程允許基因組適應不斷變化的條件，并強調了基因與環(huán)境之間的相互作用。積極的環(huán)境因素，如認知刺激和體力活動，可以促進與突觸可塑性和學習相關的組蛋白修飾。在嚙齒類動物的研究中顯示，環(huán)境豐富可以導致組蛋白乙�；黾雍驼J知功能改善。另一方面，暴露于藥物和環(huán)境毒素也會影響組蛋白乙�；�。長期暴露于可卡因等成癮物質，可導致與獎賞相關的大腦區(qū)域的組蛋白乙�；Ｊ桨l(fā)生變化，促成成癮行為。組蛋白甲基化也可以通過包括身體和心理應激在內的應激因素動態(tài)調控。應激誘導的組蛋白甲基化變化可以影響大腦幾個區(qū)域的基因表達模式，而慢性應激可以導致與情緒調節(jié)相關基因的組蛋白甲基化發(fā)生變化，促成情緒障礙的發(fā)展。
衰老大腦的表觀遺傳修飾
衰老的生理功能下降在大腦中尤為明顯，大腦主要由不能更新的有絲分裂后神經(jīng)元組成，因此容易受到導致神經(jīng)退行性疾病和/或神經(jīng)元死亡的變化影響。衰老大腦的標志性結構變化之一是大腦體積的減少（萎縮），特別是在與記憶和高級認知功能相關的區(qū)域，如海馬體和前額葉皮層，這些區(qū)域對回憶和執(zhí)行功能至關重要。在特定區(qū)域，生理衰老的大腦經(jīng)歷了與突觸和線粒體功能相關基因的某種程度的下調、神經(jīng)元丟失和小膠質細胞功能受損，這些都可能導致老年人觀察到的認知缺陷。更具體地說，在Bdnf基因上發(fā)生了一系列表觀遺傳修飾，導致老年小鼠海馬體中BDNF mRNA水平降低。此外，NAD/NADH比率變化影響了老年神經(jīng)元中NAD依賴性HDAC的功能。由于細胞中NAD水平下降，去乙�；福╯irtuins）活性隨著年齡增長而逐漸下降。
SIRT1可以調控老年個體的軸突發(fā)育、與認知功能相關的突觸過程和突觸可塑性。老年神經(jīng)元中SIRT1功能的降低可能阻礙老年人的認知能力。缺失Sirt1的海馬CA1神經(jīng)元表現(xiàn)出突觸體素水平降低、LTP差和樹突密度減少。Sirt1缺失動物表現(xiàn)出CREB水平降低，導致CREB與BDNF結合受損，并可能導致大腦中BDNF水平降低。SIRT1影響神經(jīng)元之間連接的產生及其變化以調控記憶形成過程的能力。大腦衰老的另一個顯著特征是樹突棘改變其結構的能力。與年齡相關的棘數(shù)量和成熟度減少、以及突觸傳遞變化，可能是影響老年大腦的異常神經(jīng)可塑性的直接結果。
此外，白質的年齡相關變化，包括脫髓鞘和白質束完整性的降低，可能導致信息處理速度變慢和認知能力下降。
功能變化包括認知能力下降、處理速度降低、工作記憶負責暫時保持和操作信息，情景記憶包括回憶特定事件和細節(jié)的能力，注意力變化包括過濾不相關信息的能力降低，這可能影響任務表現(xiàn)。其他功能變化干擾了神經(jīng)遞質系統(tǒng)，特別是多巴胺和乙酰膽堿水平的下降，以及大腦網(wǎng)絡內的功能連接模式，從而改變信息處理和整合。
衰老對神經(jīng)系統(tǒng)疾病有明顯的影響，是阿爾茨海默�。ˋD）和帕金森�。≒D）等神經(jīng)退行性疾病的主要風險因素。最近的研究表明，表觀遺傳變化，特別是組蛋白修飾和DNA修飾，在衰老過程和年齡相關神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)展中起著關鍵作用。衰老還增加了由于血管變化而引起的中風和腦血管疾病的易感性，包括腦血流量減少和小血管疾病發(fā)生。表觀遺傳修飾可以通過幾種方式促成與年齡相關的認知能力下降。表觀遺傳標記對與神經(jīng)可塑性和突觸功能相關基因表達的影響在老年時有效，從廣義上講是導致大腦結構和功能受損。例如，與AD相關的組蛋白乙酰化和DNA甲基化變化可能是潛在的診斷和治療靶點。同樣，在AD中觀察到H3K27cr調控淀粉樣β的外泌機制，H4K12la在5XFAD小鼠的斑塊中被特異性激活。衰老大腦中的表觀遺傳修飾也可以作為預測與年齡相關的認知能力下降和患神經(jīng)退行性疾病風險的生物標志物�；贒NA甲基化模式估計生物年齡的表觀遺傳時鐘在這方面顯示出前景。表觀遺傳時鐘實際上揭示了大腦組織的表觀遺傳年齡可能與日歷年齡（實際年齡）不同，并且至少大腦的某些區(qū)域可能會加速衰老。最近從不同年齡小鼠的側腦室下區(qū)的神經(jīng)發(fā)生區(qū)域獲得單細胞轉錄組數(shù)據(jù)，并使用基于單細胞的回歸模型計算了日歷和生物年齡（從腦干干細胞增殖能力計算），得出結論，這些衰老時鐘可以應用于多組小鼠、不同的大腦區(qū)域和其他動物物種。此外，異時性共生（不同年齡小鼠的血液配對）和運動被發(fā)現(xiàn)可以抵消神經(jīng)發(fā)生區(qū)域的轉錄組衰老，盡管通過不同的機制表明這些時鐘可以用來檢測轉錄組的再生。因此，表觀遺傳時鐘與壽命和與年齡相關的健康結果相關，該領域的進一步研究可能為理解健康衰老背后的機制提供見解。
表觀遺傳修飾的一個重要特征是可逆，使其成為治療的有吸引力的靶點。因此，開發(fā)能夠修飾表觀遺傳標記的藥物或干預措施可能為減緩衰老過程或減輕與年齡相關的神經(jīng)退行性疾病提供途徑。此外，衰老大腦中的表觀遺傳變化受到飲食、體力活動和應激等環(huán)境因素的影響，因此了解這些因素如何影響表觀遺傳修飾可以為促進健康大腦衰老的生活方式干預提供信息。
氧化應激、慢性炎癥、染色質重塑變化、組蛋白調節(jié)酶失調、衰老細胞和端粒縮短是可能導致衰老大腦中組蛋白表觀遺傳變化的幾個因素。
氧化應激對衰老大腦表觀遺傳變化的作用
氧化應激是衰老過程中的一個重要因素，也是衰老的標志。在其多種結果中，氧化應激可能導致不同類型的表觀遺傳變化，包括DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA譜，這些變化可以影響基因表達并導致與年齡相關的神經(jīng)退行性疾病�？傮w而言，氧化應激誘導的DNA損傷可能損害維持表觀遺傳標記的酶，導致其失調。DNA損傷可以觸發(fā)組蛋白修飾變化，包括與DNA修復過程相關的組蛋白H3K9乙�；脑黾�。氧化應激的作用包括CpG位點的異常甲基化，導致DNA低甲基化或高甲基化。又可能反過來影響神經(jīng)保護、突觸可塑性和炎癥相關基因的表達。氧化應激也可以破壞組蛋白修飾的平衡，例如，氧化應激水平的增加可能會減少乙酰化并促進去乙�；�，導致神經(jīng)保護基因的轉錄抑制。氧化應激同樣可以影響包括miRNAs和lncRNAs在內的非編碼RNA表達。這些非編碼RNA可以調節(jié)與神經(jīng)退行性過程相關基因的表達。
炎癥對衰老大腦表觀遺傳變化的作用
炎癥是與衰老相關的神經(jīng)退行性疾病的核心特征，并且越來越被認為是衰老大腦中表觀遺傳變化的貢獻者。包括DNA甲基化和組蛋白乙酰化在內的表觀遺傳修飾可以調控促炎基因的表達，并觸發(fā)炎癥通路持續(xù)激活的惡性循環(huán)。
DNA甲基化模式變化可能影響免疫反應、氧化應激和神經(jīng)炎癥相關基因的調控。由如腫瘤壞死因子α（TNFα）等促炎細胞因子維持的慢性炎癥可以導致促進與炎癥反應相關基因表達變化的組蛋白修飾。因此，炎癥可以增加促炎基因啟動子的組蛋白乙�；掷m(xù)激活炎癥通路。炎癥過程還可以改變miRNA表達，這些miRNA靶向參與神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性的基因。
衰老大腦中炎癥的另一個來源是衰老細胞。細胞經(jīng)歷了一個稱為細胞衰老的過程，在這個過程中，它們在響應應激導致其正常表型變化，并進入長期的細胞周期停滯狀態(tài)，伴隨著特有的分泌表型，稱為衰老相關分泌表型（SASP），其中包括促炎細胞因子、生長因子、基質重塑酶和miRNAs的分泌。此外，衰老細胞表現(xiàn)出形態(tài)變化和蛋白質穩(wěn)態(tài)、凋亡傾向降低、自噬受損、脂滴積累和衰老相關半乳糖苷酶（SA-gal）活性增加。SASP組分可以影響鄰近細胞的表觀遺傳變化，如DNA甲基化、染色質重塑和組蛋白翻譯后修飾，并且靶向和消除衰老細胞的衰老藥物有潛力減少炎癥和氧化應激。
線粒體功能障礙對衰老大腦表觀遺傳變化的作用
線粒體功能障礙，包括線粒體應激、氧化損傷增加和ATP產生降低，可以導致DNA甲基化模式變化。這些變化可能影響能量代謝、氧化應激響應和神經(jīng)元生存相關基因的調控。線粒體功能障礙還可以導致包括miRNAs和lncRNAs在內的非編碼RNA表達變化。非編碼RNA失調可以靶向參與線粒體生物合成、氧化應激響應和神經(jīng)元維持的基因。表觀遺傳修飾調控線粒體基因表達，這些修飾可以影響線粒體能量產生的效率和氧化應激響應。線粒體功能障礙可以導致線粒體衍生信號的釋放，如活性氧（ROS）和線粒體DNA片段。這些信號可以影響鄰近細胞（包括神經(jīng)元）的表觀遺傳變化，導致基因表達模式變化。
導致衰老大腦表觀遺傳變化的其他因素
與年齡相關的染色質重塑復合體的變化可以影響組蛋白修飾。例如，ATP依賴性染色質重塑復合體活性降低可以導致組蛋白乙�；图谆Ｊ阶兓Ｍ瑯�，與年齡相關的負責添加（writers）或去除（erasers）組蛋白修飾的酶失調可能導致組蛋白標記失衡。例如，HATs或組蛋白去乙�；福℉DACs）活性改變可以影響組蛋白乙�；�。靶向如DNMTs和HDACs等表觀遺傳酶的小分子正在被研究，作為逆轉與年齡相關的表觀遺傳變化和恢復年輕基因表達模式的潛在干預措施。細胞衰老可能誘導表觀遺傳變化，如DNA甲基化變化、與組蛋白相關的表觀遺傳機制、染色質重塑和非編碼RNA表達。衰老相關的表觀遺傳變化與調控衰老的網(wǎng)絡互作，導致細胞衰老的不同表型。端�？s短是衰老的特征，也可以觸發(fā)端粒區(qū)域的染色質變化和組蛋白修飾變化，這些變化可以影響端粒附近的基因表達。這是因為端粒和亞端粒，即染色體特異性DNA和端粒之間的過渡區(qū)域，也具有高度集中在組成型異染色質區(qū)域（如pericentric異染色質）的組蛋白和DNA修飾。端�？s短至臨界低長度會導致哺乳動物端粒和亞端粒的表觀遺傳異常。這些異常的特征是組蛋白和DNA甲基化水平降低，以及組蛋白乙酰化水平升高。如以極短的端粒為標志的早衰綜合征等與年齡相關的疾病，這可能影響端粒和亞端粒的表觀遺傳條件。
組蛋白修飾和大腦衰老
近期研究揭示了與大腦衰老相關的特定組蛋白修飾（表3）。研究表明，組蛋白乙�；较陆�，特別是與記憶和突觸可塑性相關基因，與老年人認知能力下降相關。在老年個體的大腦中觀察到組蛋白甲基化模式的年齡相關變化，特定基因甲基化變化與神經(jīng)退行性疾病和認知衰退有關。在老年小鼠大腦中，組蛋白H2AXγ磷酸化與caspase依賴的細胞死亡和有缺陷的細胞周期重入有關。開發(fā)能夠選擇性靶向特定組蛋白修飾（如H3K4me3或H3K27me3）的小分子，可能允許對與認知功能和神經(jīng)保護相關的基因表達進行精準調控。值得一提的是，大多數(shù)研究檢測的是整個大腦組織，可能掩蓋了特定細胞類型的表觀遺傳變化。在細胞水平上研究組蛋白修飾，特別是在特定的神經(jīng)元亞型中，可以進一步了解它們在大腦衰老中的作用。此外，當前研究的許多焦點集中在啟動子區(qū)域，但理解組蛋白修飾在增強子、非編碼RNA以及其他非編碼區(qū)域的作用對于全面了解大腦衰老中的表觀遺傳調控至關重要。
表3：衰老大腦中的表觀遺傳標記。
組蛋白修飾失調與阿爾茨海默病（AD）和帕金森�。≒D）等神經(jīng)退行性疾病相關，這些疾病通常表現(xiàn)出典型的老年發(fā)病。然而，組蛋白修飾在疾病發(fā)病機制和進展中的確切作用尚未完全理解。研究發(fā)現(xiàn)，AD患者的大腦中組蛋白修飾發(fā)生了變化。這些變化包括組蛋白乙�；饺娼档秃徒M蛋白甲基化模式變化。AD中與記憶和突觸功能相關基因的組蛋白乙�；瘻p少與認知衰退有關，而異常的組蛋白乙�；图谆Ｊ脚c疾病進展相關。表觀遺傳藥物，如組蛋白脫乙酰化酶抑制劑（HDACIs），在臨床前研究中顯示出希望，因為它們能夠逆轉認知缺陷并降低AD動物模型中的淀粉樣β水平。因此，使用HDACIs恢復組蛋白乙�；绞菧p輕AD認知缺陷的潛在治療方法。異常的組蛋白甲基化模式與tau病理學有關，這是AD的標志之一。在特定的tau基因啟動子上發(fā)現(xiàn)了組蛋白甲基化標記，這些標記影響tau蛋白表達。因此，靶向tau調控中的組蛋白甲基轉移酶（HMTs）可能代表了另一種減少tau病理的潛在治療策略。
越來越多的證據(jù)表明，表觀遺傳失調，包括組蛋白修飾，也促進PD的發(fā)病機制。這些變化可以影響大腦中的基因表達模式，影響多巴胺能神經(jīng)元的功能和存活。在動物模型和PD患者的死后大腦中觀察到組蛋白乙�；Ｊ阶兓�。這些變化可以影響神經(jīng)炎癥和線粒體功能障礙相關基因表達，從而導致PD。Sirtuin 1（SIRT1）是一種組蛋白去乙�；�，在調控衰老相關過程中起著至關重要的作用。SIRT1可以通過如白藜蘆醇等化合物激活，這可能促進神經(jīng)保護和認知功能。與AD一樣，靶向HDACs以調節(jié)組蛋白乙�；秸谧鳛镻D的潛在治療方法進行探索。異常的組蛋白甲基化模式與PD的標志——α-突觸核蛋白聚集有關，因為它們影響與α-突觸核蛋白代謝和蛋白質清除相關基因表達。表觀遺傳調節(jié)劑，如HDACIs和HMT抑制劑，在PD的臨床前模型中顯示出希望。這些化合物可以減輕神經(jīng)炎癥，增強蛋白質清除機制，并保護多巴胺能神經(jīng)元。據(jù)報道，如vorinostat和valproic acid等HDACIs可以增加組蛋白乙酰化，促進與突觸可塑性和記憶形成相關的基因表達。
表觀遺傳時鐘與衰老的相關性
表觀遺傳時鐘在衰老研究領域受到了極大的關注，因為它們能夠精確預測個體的生物學年齡，可能與其實際年齡不同�；贒NA甲基化時鐘，如Horvath和Hannum時鐘，使用特定CpG位點上的DNA甲基化模式來估計生物學年齡。這些時鐘已在各種組織和人群中得到驗證。表觀遺傳時鐘已與健康結果相關聯(lián)，包括與年齡相關疾病的風險，如心血管疾病和癌癥，以及總體死亡率。表觀遺傳時鐘還可以檢測“年齡加速”，表明個體的衰老速度是否比基于其實際年齡預期的快或慢。表觀遺傳時鐘可以作為評估抗衰老干預措施有效性的有價值工具。它們可以用來監(jiān)測生活方式改變或醫(yī)學治療對生物學年齡變化的影響，因為飲食和運動等因素可以影響年齡加速。盡管它們具有潛力，但圍繞表觀遺傳時鐘的使用存在挑戰(zhàn)和爭議，包括其生物學解釋和準確性。正在進行的研究旨在完善這些時鐘并增強其預測能力。
結論
大腦表觀遺傳譜在調控從發(fā)育到衰老的大腦結構和功能方面正成為一個非常重要的因素。盡管在正常和病理條件下理解大腦中主要表觀遺傳修飾的作用方面取得了很大進展，但大多數(shù)分子變化是使用生化和免疫化學方法發(fā)現(xiàn)的，這些方法并不不能總將這些變化與特定的大腦區(qū)域和/或細胞類型聯(lián)系起來。這將是未來研究的主要挑戰(zhàn)，旨在進一步推進這些結果向臨床實踐的轉化應用。
參考文獻：
Lossi L, Castagna C, Merighi A. An Overview of the Epigenetic Modifications in the Brain under Normal and Pathological Conditions. Int J Mol Sci. 2024 Mar 30;25(7) pii: ijms25073881. doi: 10.3390/ijms25073881. PubMed PMID: 38612690.
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