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抗體偶聯(lián)藥物ADC的結構和特性及其技術發(fā)展歷程

瀏覽次數(shù)：751　發(fā)布日期：2023-11-28　

ADC, 偶聯(lián)藥物的超級 “子彈”

1897 年，德國科學家保羅•埃利希 (Paul Ehrlich) 率先提出將有毒化合物輸送至不健康細胞的 “魔法子彈” 理論 (見推文： “魔法子彈” ADC)，他的想法后來演變成今天的抗體-藥物偶聯(lián)物 (Antibody-Drug Conjugate，ADC)。 ADC 利用連接子將靶向特異性抗原的單克隆抗體和小分子細胞毒性藥物偶聯(lián)組合而成，同時具有抗體-抗原特異性識別的腫瘤靶向性和小分子藥物的強大殺傷能力^[2]。相較于傳統(tǒng)的癌癥治療藥物，ADC 藥物不僅通過增加有效載荷降低了毒性，還通過其抗體藥物特性提高了藥物的最大耐受劑量。

圖 1. ADC 藥物的結構和特性

ADC 通過不同方法殺死癌細胞 (圖 2)，其具體作用機制已在前面推文中有過詳細的介紹 (見推文：腫瘤靶向治療的新浪潮：ADC)。此外 ADC 的抗體成分與免疫效應細胞相互作用，誘導抗腫瘤免疫，包括 CDC (補體依賴細胞毒性)、ADCC (抗體依賴性細胞毒性) 和 ADCP (抗體依賴性細胞吞噬作用) 效應。

圖 2. ADC 的主要核心作用機制^[3]

ADC 的抗體成分與免疫效應細胞相互作用，誘導抗腫瘤免疫（右圖自上至下依次為 CDC、ADCC 和 ADCP 效應）。

自 2000 年第一個 ADC 藥物 Mylotarg® (Gemtuzumab ozogamicin) 獲得 FDA 批準上市-撤市-再上市的 “坎坷發(fā)展” 以來，截止至今全球已有多款 ADC 藥物獲批上市 (表 1)。已上市的 ADC 藥物均應用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤^[5]和實體瘤治療^[1]，比如乳腺癌、彌漫性大 B 細胞淋巴瘤以及尿路上皮癌等。經(jīng)過五十多年的基礎研究和臨床轉化，ADC 藥物密集獲批進入爆發(fā)期，從 2015 年到 2022 年全球 ADC 市場規(guī)模的增長率高達 52%；截止 2022 年，已上市 ADC 藥物的銷量總額已接近 70 億美元，ADC 產品的市場規(guī)模還在持續(xù)增長，據(jù)文獻預測 2026 年 ADC 藥物的銷售額將超 164 億美元^[3]。
全球范圍內，在研 ADC 的前十大公司，譬如 Seagen、Roche AbbVie 等。截止至今，全球已有 1862 項 ADC 藥物注冊臨床試驗，研發(fā)熱度最高的仍舊是腫瘤方向，但在研的 ADC 產品適應癥擴展到了自身免疫疾病、代謝疾病等方向。相較于國外市場，國內的 ADC 藥物開發(fā)暫時處于臨床前開發(fā)和實驗室研發(fā)階段，目前榮昌生物已取得了突破性的進展， Aidixi® (2021 年 6 月 9 日，榮昌生物的 HER2-ADC 藥物獲得上市批準) 是中國首款自主研發(fā)上市的 ADC 藥物元^[6]。

表 1. 已上市 ADC 藥物基本信息^[4]

ADC 技術發(fā)展歷程

ADC 藥物抗體的選擇是多元的，但連接子、毒素種類、偶聯(lián)方式是有限的，三者之間不同的搭配選擇，均會影響到 ADC 藥物的臨床效果。ADC 藥物的結構設計是其成功的核心，縱觀已上市的 ADC 藥物，可以根據(jù)藥物選擇和技術特點分為三代。

圖 3. ADC 藥物開發(fā)的發(fā)展歷程^[3]

第一代 ADC

第一代早期探索階段的ADC，以Mylotarg® (Gemtuzumab ozogamicin) 和Besponsa® (Inotuzumab ozogamicin)(圖4) 為例，采用鼠源的抗體、酸可裂解的 linker 和高活性毒素 Calicheamicin 偶聯(lián)而成。理論上來說，酸水解 linker 在血液循環(huán)生理 pH 下能保持穩(wěn)定，被靶細胞內化后在酸性條件下進行水解釋放殺傷性毒素^[6]。然而，第一代 ADC 藥物因為 Linker 在代謝過程中不穩(wěn)定存在脫靶效應，此外第一代 ADC 還存在半衰期短、治療窗口不足、免疫原性和藥物異質性等缺陷。

圖 4. Mylotarg 和 Besponsa 結構示意圖^[2]
第二代 ADC

吸取第一代 ADC 藥物 linker 不穩(wěn)定的經(jīng)驗，第二代 ADC 豐富了 linker 的種類。
以 Kadcyla® (Trastuzumab emtansine，T-DM1) 為代表的不可裂解 linker (圖 5)，ADC 被細胞內化后待完全消化降解后才能釋放毒素，保證了藥物在系統(tǒng)循環(huán)中的安全性；Adcetris® (brentuximab vedotin) 所使用的組織蛋白酶可裂解的肽類 linker，內化后的 ADC 上linker 被組織蛋白酶識別并降解^[6]，釋放出的毒素分子還可產生旁觀者效應，擴大了ADC 產品的應用功能 (圖 6)。其中 Adcetris® 所采用的 Drug-linker conjugates 由 Seagen 開發(fā)，總共有 5 個上市的 ADC 產品使用了該結構，是目前使用最為廣泛的 Drug-linker conjugates。

二代 ADC 在 linker 上的改進實現(xiàn)了更好的血液循環(huán)穩(wěn)定性，此外在毒素分子和偶聯(lián)方式上的更新也提高了 ADC 產品的水溶性，解決了一代 ADC 易抗體聚集的問題。然而，二代 ADC 還存在脫靶毒性、抗藥性、藥物異質性等未被解決的問題。

圖 5. Kadcyla 結構示意圖^[2]

圖 6. Adcetris 結構示意圖^[2]
第三代 ADC

三代 ADC 通過全方位的研發(fā)和改進解決了前兩代藥物的不足，代表產品為 Padcev® 、Enhertu® (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki) 。例如同為 HER2 靶向的 ADC，與 Kadcyla 相比，Enhertu® 在抗體選擇上抗體部分均為曲妥珠單抗，但在毒素分子、連接子及偶聯(lián)方式等方面多有所不同。Kadcyla® 由曲妥珠單抗和微管抑制劑 DM1 經(jīng)硫醚鍵連接而成，DAR 值約為 3.5,；Enhertu® (ado-trastuzumab emtansine) 的小分子 DXd 是一種 DNA 拓撲異構酶 I 抑制劑，DAR 值約為 8。此外 Enhertu 采用了一種四肽連接子，可被細胞中的蛋白酶剪切；Enhertu 具有旁殺效應而 Kadcyla 沒有。

三代 ADC 采用完全人源化的抗體，降低免疫原性；選擇親水性的 linker，不僅可以平衡高載荷帶來的疏水性，還可以避免免疫系統(tǒng)干擾、延長藥物在血液循環(huán)中的保留時間和效力；采用定點偶聯(lián)技術，提高 ADC 均一度和穩(wěn)定性，展現(xiàn)出更低的脫靶毒性和更好的藥代動力學效率。

圖 7. Enhertu 結構示意圖^[3]
ADC 分子，未來發(fā)展方向在何方？

新一代的 ADC 已經(jīng)取得了很大的成功，已上市的或在研的藥物已經(jīng)給出了非常優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)，特別是在難治腫瘤或腫瘤末期治療方面。然而，ADC 藥物但仍有一些局限性和較大的改善空間，包括如何解決藥代動力學的復雜性，增強藥物穩(wěn)定性、提升藥物療效以及耐藥性等。

圖 8. 未來 ADC 的發(fā)展方向^[7]

雙特異性抗體技術的進步為 ADC 的創(chuàng)新帶來了更多的可能性, 這些 ADC 設計可以改善抗體內化并提高腫瘤特異性。

一方面雙抗更加特異性地靶向腫瘤細胞，增加藥物的安全性；另一方面通過交聯(lián)作用促進兩個靶點的協(xié)同內吞，在提高毒素進入腫瘤細胞效率的同時，進一步通過減少受體蛋白在細胞膜上的表達量來抑制腫瘤細胞生長信號，達到更好的治療效果。

例如 Zymeworks 的 Zanidatamab Zovodotin (ZW-49，用于局部晚期或轉移性 HER2 表達或 HER2 擴增的癌癥的相關研究)，它的母體單抗分別為Trastuzumab (曲妥珠) 和 Pertuzumab (帕妥珠)^[8]，在小鼠腫瘤模型中，ZW49 表現(xiàn)出強的抗腫瘤活性。
還可以開發(fā)采用兩種不同細胞毒性劑作為有效載荷的雙有效載荷 ADC 來降低耐藥性，例如下圖，設計了一種同時含有 MMAE 和 MMAF 的均質抗 HER2 ADC，并在異種移植小鼠模型中發(fā)揮了比相應的單一有效載荷 ADC 的共同給藥更顯著的抗腫瘤活性。

圖 9. 含有 MMAE 和 MMAF 的均質抗 HER2 ADC^[9]

還有一種策略其主要目的是降低 ADC 的分子量，提高對腫瘤組織的穿透效率和有效載荷遞送。例如，PEN-221 是一種由 DM-1 與靶向生長抑素受體 2 的多肽鏈偶聯(lián)而成的 ADC (分子量遠低于傳統(tǒng) ADC 中 IgG 分子的 150 kDa)^[10]。此外，有效載荷不再局限于標準的毒素分子，例如 Mirzotamab clezutoclax 是一種靶向 B7-H3 的 ADC，它采用促進細胞凋亡的新型 BCL-XL 抑制劑作為有效載荷。總之，未來 ADC 的創(chuàng)新方向不僅要優(yōu)化現(xiàn)有技術的缺點，還要進行新的拓展和創(chuàng)新。

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