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oxBS揭示口腔鱗癌的啟動(dòng)子區(qū)甲基化和羥甲基化變化及基因差異表達(dá)

瀏覽次數(shù)：420　發(fā)布日期：2023-11-21　 來(lái)源：本站　僅供參考，謝絕轉(zhuǎn)載，否則責(zé)任自負(fù)
口腔鱗狀細(xì)胞癌(Oral squamous cell carcinoma, OSCC)是世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的癌癥類型之一。盡管已有研究表明5-甲基胞嘧啶(5-methylcytosine, 5mC)和5-羥甲基胞嘧啶(5-hydroxymethylcytosine, 5hmC)在口腔鱗狀細(xì)胞癌中的整體缺失，但對(duì)OSCC中5mC和5hmC進(jìn)行全基因組、單堿基分辨和同時(shí)定位仍未完成。同樣，5mC和5hmC如何共同導(dǎo)致OSCC基因異常表達(dá)的機(jī)制尚未完全闡明。
 
2023年10月12日，南華大學(xué)王丹玲教授和萬(wàn)正卿為共同通訊作者在《Front Genet》雜志發(fā)表題為“Unidirectional alteration of methylation and hydroxymethylation at the promoters and differential gene expression in oral squamous cell carcinoma”的研究論文，該研究利用平行全基因組亞硫酸鹽測(cè)序(WGBS)和全基因組氧化亞硫酸氫測(cè)序(oxWGBS)，在成對(duì)原發(fā)口腔鱗狀細(xì)胞癌樣本及其正常癌旁組織(NATs)中以單核苷酸分辨率表征5mC和5hmC圖譜，并采用多組學(xué)方法分析5mC和5hmc修飾對(duì)OSCC差異基因表達(dá)的影響。


研究摘要：
本研究通過(guò)oxWGBS+WGBS在OSCC樣品中觀察到不同基因組區(qū)域的5mC和5hmC整體水平降低。在啟動(dòng)子區(qū)域，OSCC中共鑒定出6921個(gè)差異甲基化區(qū)域和1024個(gè)差異羥甲基化區(qū)域。與5mC和5hmC共修飾相比，在啟動(dòng)子區(qū)域5mC和5hmC單修飾與基因表達(dá)更大變化相關(guān)。此外，啟動(dòng)子區(qū)域5mC和5hmC單修飾基因在細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化和受體酪氨酸激酶通路等信號(hào)通路中富集，這些通路對(duì)腫瘤發(fā)生至關(guān)重要。最后，具有5mC和5hmC啟動(dòng)子單修飾的前20個(gè)基因分組表達(dá)特征往往與某些亞型頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的臨床結(jié)局相關(guān)。
研究結(jié)果表明使用平行WGBS和oxWGBS分析揭示了OSCC不同基因組區(qū)域的5mC和5hmC修飾整體減少。啟動(dòng)子區(qū)域5mC和5hmC的單修飾與OSCC組織中基因表達(dá)的增強(qiáng)變化有關(guān)。此外這種在啟動(dòng)子區(qū)域的5mC和5hmC單修飾差異表達(dá)基因可能與OSCC的臨床結(jié)局具有相關(guān)性。
 
結(jié)果圖形：
（1）5mC和5hmC在全基因組中的分布
表1：WGBS和oxWGBS文庫(kù)測(cè)序概況

表2：WGBS和oxWGBS文庫(kù)中的亞硫酸鹽和氧化亞硫酸鹽轉(zhuǎn)化率

表3：WGBS和oxWGBS文庫(kù)中不同胞嘧啶序列數(shù)量和平均甲基化率。
 
圖1：OSCC和NAT樣本中DNA甲基化和羥甲基化圖譜
  1. PCA圖顯示OSCC組織和癌旁組織NAT的DNA甲基化模式的不同特征。每個(gè)點(diǎn)表示一個(gè)樣本。
  2. PCA圖顯示OSCC組織和NAT的DNA羥甲基化模式的不同特征。每個(gè)點(diǎn)表示一個(gè)樣本。
  3. 柱狀圖顯示不同樣本中甲基化或羥甲基化胞嘧啶比例。
  4. 5hmC修飾位點(diǎn)中5hmC百分比和5hmC修飾位點(diǎn)中5mC百分比。
  5. 小提琴圖顯示OSCC和NAT樣本的整體甲基化水平。
  6. 小提琴圖顯示OSCC和NAT樣本的整體羥甲基化水平。
OSCC：口腔鱗狀細(xì)胞癌。NAT：正常癌旁組織。5mc: 5-methylcytosine。5 hmc: 5-hydroxymethylcytosine。

（2）5mC和5hmC在基因組區(qū)域中的分布
圖2：5mC和5hmC在基因調(diào)控元件中的分布。
  1. CGI、CGI±2 kb區(qū)域和CGI±4 kb區(qū)域的平均甲基化率。
  2. CGI、CGI±2 kb區(qū)域和CGI±4 kb區(qū)域的平均羥甲基化率。
  3. Genebody、上下游±5 kb TSS的平均甲基化率。
  4. Genebody、上下游±5 kb TSS的平均羥甲基化率。
  5. 5'-UTR上游2 kb、5'-UTR、啟動(dòng)子、基因體、外顯子、內(nèi)含子、3'-UTR、3'-UTR下游2 kb區(qū)域的5mC平均甲基化率。
  6. 5'-UTR上游2 kb、5'-UTR、啟動(dòng)子、基因體、外顯子、內(nèi)含子、3'-UTR、3'-UTR下游2 kb的平均羥甲基化率。
藍(lán)色和紅色的均數(shù)線分別代表NAT和腫瘤樣本的95%置信區(qū)間。CGIs：CpG島。TSSs：轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)。TTS：轉(zhuǎn)錄終止位點(diǎn)。5′-UTR：5′-非翻譯區(qū)。3′-UTR：3′-非翻譯區(qū)。
 
（3）啟動(dòng)子DMRs和DhMR鑒定
圖3：p-DMRs和p-DhMRs的鑒定
  1. Circos圖顯示DMRs和DhMRs在所有染色體上的基因組分布。中間和內(nèi)圈內(nèi)的單獨(dú)條分別代表一個(gè)DMR或一個(gè)DhMR。每個(gè)條形圖的高度表示甲基化差異程度(Δβ值)，紅色條形圖表示高甲基化，藍(lán)色條形圖表示低甲基化。
  2. 條形圖顯示DMRs和DhMRs在每條染色體上的分布。y軸表示每M堿基對(duì)中的DMRs/DhMRs數(shù)。
  3. 條形圖顯示DMRs和DhMRs在每個(gè)基因組特征中的遺傳分布。y軸表示特定的基因組區(qū)域，x軸表示DMRs/DhMRs的富集比。
  4. 熱圖表示NAT和OSCC樣本中p-DMRs (β值的Z評(píng)分)水平，包括2390個(gè)高甲基化和4531個(gè)低甲基化p-DMRs。
  5. 熱圖表示NAT和腫瘤樣本中p-DhMRs (β值的Z評(píng)分)水平，其中278個(gè)高羥甲基化和746個(gè)低羥甲基化p-DhMRs
NAT：正常鄰近組織。OSCC：口腔鱗狀細(xì)胞癌。DMR：差異甲基化區(qū)域。DhMRs：差異羥甲基化區(qū)域。p-DMRs：?jiǎn)?dòng)子DMRs。p-DhMRs：?jiǎn)?dòng)子DhMRs。**p < .01。****p < .0001。

（4）甲基化、羥甲基化與基因表達(dá)的綜合分析

圖4：5mC、5hmC與基因表達(dá)的綜合分析
  1. 將5hmC在啟動(dòng)子(標(biāo)準(zhǔn)色)或基因體(顏色較淺)區(qū)域的平均水平(黃色)、低水平(藍(lán)色)和高水平(紅色)的基因表達(dá)水平(每組的平均標(biāo)準(zhǔn)化計(jì)數(shù))分組。
  2. 高甲基化p-DMR(紅色)、低甲基化p-DMR(藍(lán)色)、高羥甲基化p-DhMR(淺紅色)、低羥甲基化p-DhMR(淺藍(lán)色)基因表達(dá)變化分組。
  3. 啟動(dòng)子區(qū)5mc和5hmc變化不同組合對(duì)基因表達(dá)的分組變化。up-5mC5mc /up- 5hmc(紅色)，up- 5mc /down-5hmc(藍(lán)色)，down-5mc /up- 5hmc(淺紅色)，down- 5mc /down- 5hmc(淺藍(lán)色)。
  4. 點(diǎn)圖顯示啟動(dòng)子區(qū)單down-5mC/down-5hmC的基因上調(diào)水平與down-5hmC水平的協(xié)調(diào)關(guān)系。
  5. 點(diǎn)圖顯示啟動(dòng)子區(qū)單up-5mC/up-5hmC的基因下調(diào)水平與up-5hmC水平的協(xié)調(diào)關(guān)系。
  6. 條形圖顯示啟動(dòng)子區(qū)5mC和5hmC單變化或共變化的基因功能簇。
-log10 (FDR)表示-log10轉(zhuǎn)換后的FDR，色條表示log2(富集率)，紅色表示表達(dá)水平較高，灰色表示表達(dá)水平較低。p-DMRs：?jiǎn)?dòng)子DMRs。p-DhMRs：?jiǎn)?dòng)子DhMRs。Up-5mC：hyper-methylated。Down-5mC：hypo-methylated。Up-5hmC: hyper-hydroxymethylated。Down-5hmC: hypo-hydroxymethylated。Log2FC: log2 fold change。**p < .01。****p < .0001。

（5）啟動(dòng)子5mC和5hmC單修飾OSCC差異表達(dá)基因的功能分析
圖5：?jiǎn)?dòng)子5mC和5hmC單向修飾基因與HNSC的臨床相關(guān)性
 
A-B.  方框圖顯示四種亞型的HNSC腫瘤和匹配的正常組織(TCGA“實(shí)體組織正常”樣本的HNSC患者)中，啟動(dòng)子處down-5mC/down-5hmC的前20個(gè)上調(diào)基因(A)和啟動(dòng)子處up-5mC/up-5hmC的前20個(gè)下調(diào)基因(B)的分組表達(dá)水平。分組表達(dá)水平定義為各組平均log2 (TPM + 1)。
C–D.  Kaplan-Meier曲線顯示了上述前20個(gè)上調(diào)基因標(biāo)簽(C)和前20個(gè)下調(diào)基因標(biāo)簽(D)
E-F.  低或高評(píng)分的HNSC患者的OS曲線。Kaplan-Meier曲線顯示了4種HNSC病理亞型中，上述前20個(gè)上調(diào)基因(E)和上述前20個(gè)下調(diào)基因(F)評(píng)分低或高的各亞型HNSC患者的OS曲線。
藍(lán)色線：低評(píng)分。紅線：高評(píng)分。HNSC：頭頸部鱗狀細(xì)胞癌。TPM：transcript per million。OS:總生存期。

研究小結(jié)：
本研究首次提供了OSCC中5mC和5hmC的全基因組、單堿基分辨率、平行圖譜。使用整合多組學(xué)方法，揭示了OSCC樣品中啟動(dòng)子區(qū)域的5mC和5hmC單向修飾基因的表達(dá)變化上調(diào)。此外，具有啟動(dòng)子5mC和5hmC單向修飾的此類差異調(diào)控基因可能與OSCC的臨床結(jié)局具有功能相關(guān)性。

參考文獻(xiàn)：
Zhao W, Zhu L, Gong Q, Ma S, Xiong H, Su T, Wan Z, Wang D. Unidirectional alteration of methylation and hydroxymethylation at the promoters and differential gene expression in oral squamous cell carcinoma. Front Genet. 2023;14:1269084. pii: 1269084. doi: 10.3389/fgene.2023.1269084. PubMed PMID: 37900177.
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