類藥多樣性庫(kù)，顧名思義,就是兼具類藥性和多樣性的化合物庫(kù)

類藥性：指化合物與現(xiàn)有藥物的相似性。具備類藥性的化合物不一定能成為藥物，但是在理化性質(zhì)上具備極高的成為藥物的可能性。具備類藥性的化合物往往滿足類藥五原則（即 “Lipinski” 五原則）：

 

Lipinski 五原則：

• 分子量小于 500;

• 氫鍵供體的數(shù)量不超過 5 個(gè);

• 氫鍵受體的數(shù)量不超過 10 個(gè);

• 化合物的脂水分配系數(shù)的對(duì)數(shù)值 (logP) 不超過 5;

• 化合物中可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)量不超過 10 個(gè)

 
 

圖 1. “Lipinski” 五原則。

 

符合 “Lipinski” 五規(guī)則的化合物會(huì)有更好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，在生物體內(nèi)代謝過程中會(huì)有更高的生物利用度，因而也更有可能成為口服藥物。

多樣性：化合物庫(kù)的分子結(jié)構(gòu)多樣性是實(shí)現(xiàn)其生物活性多樣性的基礎(chǔ)。評(píng)價(jià)化合物庫(kù)多樣性的指標(biāo)如下：

• 谷本相似性：谷本相似性越低，代表化合物庫(kù)的多樣性越高

• Fsp3 值：Fsp3 代表化合物 sp3 雜化碳元素?cái)?shù)/化合物碳元素總數(shù)，值越大，說明化合物空間越復(fù)雜，化合物庫(kù)的多樣性越高

• 骨架多樣性：化合物庫(kù)中包含的骨架類型越多，則多樣性越高

• 官能團(tuán)多樣性

• 取代基多樣性

• 立體化學(xué)多樣性

首先，它突破了創(chuàng)新目標(biāo): 類藥多樣性化合物庫(kù)旨在探索以前未被發(fā)掘的化合物結(jié)構(gòu)，幫助研究人員可以尋找到更有效、更具選擇性的新藥目標(biāo)。

這種以創(chuàng)新性為驅(qū)動(dòng)的篩選可以推動(dòng)新藥研發(fā)的突破，為治療那些過去無法解決的疾病帶來新的可能性。

第二，它易于藥物物性優(yōu)化: 類藥多樣性化合物庫(kù)的官能團(tuán)多樣性使研究人員能夠針對(duì)藥物分子的特定性質(zhì)進(jìn)行優(yōu)化。基于庫(kù)中化合物的廣泛化學(xué)空間，研究人員可以測(cè)試各種官能團(tuán)對(duì)藥物吸收、分布、代謝和排泄（ADME）性質(zhì)的影響，有助于提高藥物的生物利用度和穩(wěn)定性，增強(qiáng)藥物的臨床效果。

 

圖 2. 基于廣泛化學(xué)空間的高效篩選^[1]。

 

最后，類藥多樣性化合物庫(kù)利于高效篩選: 類藥多樣性化合物庫(kù)的廣泛化學(xué)空間為高效篩選提供結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。研究人員可以從庫(kù)中快速篩選大量的化合物，并評(píng)估它們與特定疾病靶點(diǎn)之間的相互作用。

這種高通量篩選方法能夠迅速識(shí)別潛在的活性化合物，提高藥物發(fā)現(xiàn)的效率，為新藥研發(fā)提供有效的候選物。

Kelly L. Johnston 等人構(gòu)建了 Wolbachia 感染的 C6/36 細(xì)胞模型，對(duì)含有 10000 個(gè)化合物的多樣性化合物庫(kù)進(jìn)行了篩選，希望找到能夠具有抗沃爾巴克氏體活性的藥物。通過顯微鏡觀察細(xì)胞融合度來評(píng)估直接細(xì)胞毒性，結(jié)果從含有 10000 個(gè)化合物的多樣性庫(kù)中篩選出來了 50 個(gè)抗沃爾巴克氏體藥物，達(dá)到了 0.5% 的命中率[2]。

圖 3. 基于多樣性化合物庫(kù)的抗 Wolbachia 藥物篩選流程^[2]。

 

 

Matthew Abraham 等人評(píng)估了來自 GHCDL 多樣性化合物庫(kù)的 68,614 種化合物對(duì)不同生長(zhǎng)時(shí)期的瘧疾寄生蟲的活性影響，發(fā)現(xiàn)在這 68,614 個(gè)化合物中存在 382 種具有較強(qiáng)抗瘧活性(IC₅₀<10 μM)的化合物骨架，還有六種骨架具有極強(qiáng)的抑制活性(IC₅₀<1 μM)[3]。這項(xiàng)研究極大地突出了化合物骨架豐富多樣的類藥化合物在新藥研發(fā)上的優(yōu)勢(shì)。

圖 4. 基于 GHCDL 多樣性化合物庫(kù)的抗瘧活性篩選^[3]。

 

 

▐  MCE 類藥多樣性化合物庫(kù)
MCE 類藥多樣性化合物庫(kù)包括 50K Diversity Library (含 50,000 種化合物)、5K Scaffold Library (含 5,000 種化合物)、3D Diverse Fragment Library (含 5,196 種化合物)，庫(kù)中包含取代基、官能團(tuán)、立體化學(xué)、骨架多樣的化合物，這些化合物占據(jù)了廣泛的“化學(xué)空間”，有利于科研人員發(fā)現(xiàn)多樣性的生物學(xué)效應(yīng)。
除此之外，庫(kù)中化合物具有類藥性，符合“Lipinski 五原則”，分子量適中(230~500)，便于后續(xù)修飾；且均經(jīng)過篩選 (如 MedChem Filter)，剔除了不合適的化學(xué)結(jié)構(gòu)，避免“目標(biāo)錯(cuò)誤”，具備溶解性良好 (-3.2，口服生物利用度好(0)，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)性佳 (2.5) 等優(yōu)勢(shì)，可以廣泛地應(yīng)用于高通量篩選 (HTS) 和高內(nèi)涵篩選 (HCS)。
 
我們的優(yōu)勢(shì)：MCE 類藥多樣性化合物庫(kù)價(jià)格低、可選多規(guī)格及排布方式，提供大量重復(fù)、現(xiàn)貨供應(yīng)。無論您是需要突破創(chuàng)新的靶點(diǎn)，還是尋找新的化合物合成路徑，我們的化合物庫(kù)一定能夠滿足您的需求，再也沒有束縛您的研究之旅!
 

---

 
 

50K Diversity Library 由 50,000 種類藥化合物組成。依據(jù)谷本相似性（Tanimoto Coefficient）及聚類算法（Bemis-Murcko）對(duì)上百萬化合物進(jìn)行篩選以確保結(jié)構(gòu)多樣性。優(yōu)選的 5 萬化合物平均谷本相似數(shù)為 0.52，共包含 36,857 個(gè)化合物簇且每簇僅包含 1-7 個(gè)化合物。除此之外，確保每簇化合物具有盡可能多的官能團(tuán)，從而實(shí)現(xiàn)化合物庫(kù)取代基、官能團(tuán)、立體化學(xué)、骨架多樣，占據(jù)廣泛的“化學(xué)空間”。

5K Scaffold Library 由 5,000 種類藥化合物組成，每種化合物代表一種結(jié)構(gòu)骨架，最大程度保證了庫(kù)的結(jié)構(gòu)多樣性。所有化合物均具有類藥性，符合“Lipinski 五規(guī)則”，分子量適中（300。

3D Diverse Fragment Library 由 5,196 個(gè)非平面片段分子組成（平均 Fsp3 值為 0.58），超過 4,700 個(gè)片段至少包含一個(gè)手性中心。本庫(kù)設(shè)計(jì)的關(guān)鍵元素是 3D 結(jié)構(gòu)、多樣性、生物反應(yīng)性等。另，庫(kù)中化合物在保證高 sp3 中心和 3D 結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)的同時(shí)，還有效提高了片段潛在生物活性，為基于片段的藥物發(fā)現(xiàn)提供了更高的片段命中優(yōu)化概率，增加了找到創(chuàng)新命中的可能性。

[1] Probst D, et al. Exploring DrugBank in Virtual Reality Chemical Space. J Chem Inf Model. 2018 Sep 24;58(9):1731-1735. 
 
[2] Johnston, K. L. et al. Identification and prioritization of novel anti-wolbachia chemotypes from screening a 10,000-compound diversity library. Science Advances, (2017). 3(9), eaao1551.
 
[3] Abraham M, et al. Probing the Open Global Health Chemical Diversity Library for Multistage-Active Starting Points for Next-Generation Antimalarials. ACS Infect Dis. 2020 Apr 10;6(4):613-628.