帕金森病是常見的神經(jīng)退行性疾病之一，目前認為年齡老化、環(huán)境因素與遺傳因素在PD發(fā)生發(fā)展過程中起了重要作用。GBA1基因編碼β-葡萄糖腦苷脂酶，這是一種溶酶體酶，參與鞘脂代謝，能夠水解葡糖神經(jīng)酰胺和葡糖鞘氨醇。研究表明GBA1基因是戈謝病的致病基因，也是PD發(fā)生的重要風險因素。作者團隊早期就開展了GBA1基因與中國PD人群的相關(guān)性研究（Sun Q, et al. Mov Disord. 2010； Guo J, et al. Neurobiol Aging. 2015； Zhao, Y, et al. Brain. 2020），近期作者團隊完成的中國PD人群首個GWAS研究進一步證實GBA1基因變異與PD發(fā)生發(fā)展相關(guān)（Pan H, et al. NPJ Parkinsons Dis. 2023）。但在中國PD人群中，GBA1基因變異譜及基因型-表型有待精準探索。

近日，中南大學湘雅醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科、國家老年疾病臨床醫(yī)學研究中心（湘雅醫(yī)院）劉振華副教授團隊與南華大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科武衡教授團隊合作在國際權(quán)威期刊《NPJ Parkinson's Disease》以論著形式在線發(fā)表了題為“Mutational spectrum and clinical features of GBA1 variants in a Chinese cohort with Parkinson’s disease”的原創(chuàng)性論文。通過多中心、大型中國帕金森病（PD）臨床隊列研究，系統(tǒng)繪制了中國PD人群GBA1基因變異譜，揭示了攜帶GBA1基因變異的中國PD患者臨床表型特征（基因型-表型特征）。劉振華副教授和武衡教授為論文并列通訊作者，博士研究生周陽杰為論文第一作者，中南大學湘雅醫(yī)院為第一單位兼第一通訊單位。

本研究在中國帕金森病及運動障礙疾病多中心數(shù)據(jù)庫及協(xié)作網(wǎng)（PD-MDCNC）基礎(chǔ)上，應(yīng)用全外顯子組測序或全基因組測序?qū)�PD-MDCNC數(shù)據(jù)庫中4031例PD患者和2931例健康對照進行了GBA1基因的變異分析，最終鑒定了GBA1基因104個非同義變異，其中8個新變異（p.R8G、p.C57W、p.N227R、p.V230G、p.T270R、p.A277P、p.D438Y、p.Q479X）為國際首次報道；除p.L483P風險位點外，還發(fā)現(xiàn)p.G241R、p.S310G是中國PD人群新的風險位點；在中國PD人群中，GBA1基因變異發(fā)生率為7.46%；并系統(tǒng)繪制了中國PD人群GBA1基因變異譜。

圖1 GBA1變異在PD患者和對照組中的分布。

本研究組建了中國人群最大的GBA1-PD臨床研究隊列（301例，其中95例PD患者攜帶GBA1 p.L483P變異），開展了中國GBA1-PD臨床隊列注冊登記研究（CPD-GBAR）（Clinical Trials網(wǎng)站注冊登記號NCT03523065），通過全面的臨床評估（包含運動癥狀、非運動癥狀以及運動并發(fā)癥等）和隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)與未攜帶GBA1基因變異的PD患者相比，攜帶GBA1基因變異的PD患者發(fā)病年齡更早（發(fā)病年齡平均提前了4年）、運動癥狀更重，更容易出現(xiàn)快速眼動睡眠行為障礙（RBD）、嗅覺功能障礙、認知功能障礙、抑郁和自主神經(jīng)功能障礙等，揭示了中國人群攜帶GBA1基因變異的PD患者臨床表型特征（基因型-表型特征）。

圖2 PD患者和對照組中GBA1變異的頻率和GBA1變異PD的臨床特點。

本研究首次揭示了p.S310G、p.G241R變異可增加PD發(fā)病風險，中國PD人群GBA1基因變異率約為7.46%，系統(tǒng)繪制了中國PD人群GBA1基因變異譜；開展了中國GBA1-PD臨床隊列注冊登記研究（CPD-GBAR），揭示了中國人群攜帶GBA1基因變異的PD患者臨床表型特征（基因型-表型特征）；為PD患者的GBA1基因靶向治療提供了有價值的依據(jù)。

 

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