禁食在激活HPA軸避免低血糖的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制的應(yīng)用

瀏覽次數(shù)：710　發(fā)布日期：2023-8-7　來源：本站　僅供參考，謝絕轉(zhuǎn)載，否則責(zé)任自負(fù)

禁食可激活下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸并釋放糖皮質(zhì)激素(GC)，進(jìn)而調(diào)控能量代謝滿足能量需求，這種適應(yīng)性反應(yīng)有利于防止禁食引起的血糖下降。GC激素通過從肌肉蛋白中調(diào)動(dòng)糖異生前體和刺激脂肪細(xì)胞的脂解，直接刺激肝臟中葡萄糖合成糖異生途徑等系列相互關(guān)聯(lián)的綜合作用維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)。

GC的釋放是通過HPA軸的逐步激活來實(shí)現(xiàn)的，首先刺激下丘腦室旁核（PVH）中的神經(jīng)元，這些神經(jīng)元向正中隆起分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH，簡稱PVH-Crh神經(jīng)元）。
2023年7月26日哈佛醫(yī)學(xué)院貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心Bradford B. Lowell研究團(tuán)隊(duì)在Nature雜志上發(fā)表文章禁食激活下丘腦刺鼠相關(guān)蛋白陽性神經(jīng)元，進(jìn)而激活HPA軸，短暫維持能量代謝，避免低血糖反應(yīng)。

1、AgRP神經(jīng)元可通過HPA軸釋放GC
研究人員通過慢性激活正常飲食小鼠下丘腦弓形核(ARC)刺鼠相關(guān)蛋白(AgRP)神經(jīng)元后引起血液中GC水平升高，并能顯著的、持續(xù)的激活PVH-Crh神經(jīng)元。而在慢性抑制禁食小鼠AgRP神經(jīng)元后引起血液中GC水平降低，并降低PVH-Crh神經(jīng)元活性，表明AgRP神經(jīng)元可通過HPA軸釋放GC。

順行示蹤實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)ARC-AgRP神經(jīng)元投射到外側(cè)下丘腦(LH),PVH,終紋床核(BNST),臂旁核(PBN)等腦區(qū)，在光激活A(yù)RC-AgRP→LH、ARC-AgRP→PVH、ARC-AgRP→BNST可引起外周皮質(zhì)酮水平升高。在抑制ARC-AgRP→LH、ARC-AgRP→BNST環(huán)路后均不影響外周皮質(zhì)酮水平，但抑制AgRP→PVH環(huán)路可降低血液皮質(zhì)酮水平。

圖1：AgRP神經(jīng)元可通過HPA軸釋放GC

2、AgRP神經(jīng)元通過PVH-Crh神經(jīng)元GABA受體激活HPA軸
以往研究表明AgRP神經(jīng)元幾乎僅釋放抑制性神經(jīng)遞質(zhì)（γ-氨基丁酸（GABA）、神經(jīng)肽Y（NPY）和AgRP），因此，AgRP神經(jīng)元可能通過去抑制PVH-Crh神經(jīng)元活性驅(qū)動(dòng)HPA軸激活。為證實(shí)這一推測(cè)，他們通過電生理實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)孵育NPY或巴氯芬后可降低電刺激誘發(fā)PVH-Crh神經(jīng)元抑制性突觸后電流，這種降低效應(yīng)可被NPY受體或GABA受體拮抗劑所阻斷。
有意思的是，在單獨(dú)敲除NPY或GABA后光激活A(yù)gRP神經(jīng)元后外周皮質(zhì)酮水平仍升高，同時(shí)敲除NPY和GABA血液中皮質(zhì)酮水平并不發(fā)生變化。禁食小鼠PVH腦區(qū)注射NPY受體拮抗劑后皮質(zhì)酮水平仍升高，但在單獨(dú)注射GABA受體阻斷劑或同時(shí)注射NPY受體拮抗劑和GABA受體阻斷劑皮質(zhì)酮水平并不升高，表明AgRP神經(jīng)元釋放GABA后通過PVH-Crh神經(jīng)元GABA受體激活HPA軸。

圖2：AgRP-PVH-Crh神經(jīng)元環(huán)路激活HPA軸

3、AgRP神經(jīng)元通過抑制BNST來源的軸突末梢激活PVH-Crh神經(jīng)元
進(jìn)一步的病毒示蹤實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)PVH-Crh神經(jīng)元接受來自于BNST腦區(qū)的抑制性輸入。研究人員利用化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)慢性抑制BNST腦區(qū)抑制性神經(jīng)元可顯著增加禁食小鼠外周皮質(zhì)酮水平。在抑制BNST→PVH 環(huán)路后也能增加外周皮質(zhì)酮水。光纖鈣成像記錄發(fā)現(xiàn)光激活A(yù)RC-AgRP→PVH后BNST投射到PVH 的抑制性輸入的鈣離子活性顯著減弱，表明AgRP神經(jīng)元通過抑制PVH腦區(qū)的BNST軸突末梢激活PVH-Crh神經(jīng)元。