隨著腫瘤藥物研發(fā)的工作重點正迅速轉(zhuǎn)向更復(fù)雜和更具特異性的生物療法，尋找適合臨床前研究的體內(nèi)模型變得越來越困難。同時，在將臨床前的實驗結(jié)果轉(zhuǎn)化為切實的臨床終點的過程中，面臨著許多艱巨的挑戰(zhàn)，其中就需要選擇正確的模型來回答精確的免疫學(xué)問題¹。

科學(xué)家們現(xiàn)在可以接觸到越來越多的臨床前小鼠，每種小鼠都有其特定的優(yōu)點和局限性²。在這里，我們簡單總結(jié)了臨床前癌癥研究中使用的最相關(guān)的模型，以助于研發(fā)者們更精準地選擇研究中的臨床前體內(nèi)模型。
  細胞系移植模型（簡稱荷瘤鼠）是腫瘤免疫學(xué)中最常用的小鼠模型。

腫瘤細胞系可以是小鼠來源或者人類來源的，鼠源細胞系可以在具有免疫能力的小鼠中皮下注射、原位注射(以模擬其在生理環(huán)境中腫瘤發(fā)生進展)或血液系統(tǒng)內(nèi)注射(通常選用尾靜脈注射，以監(jiān)測腫瘤轉(zhuǎn)移擴散情況) ³。 

人源細胞系需要在免疫缺陷小鼠或者免疫系統(tǒng)人源化小鼠（HIS, Human immune system mouse models）上進行相應(yīng)的移植。由于人源細胞系的種類更多，且與人類的癌癥同源（擁有人類更多的藥物靶點），在實際應(yīng)用中會更多。

這些模型有助于研究體內(nèi)腫瘤起始的病理生理學(xué)相關(guān)性，以及用于臨床前藥物測試⁴。這種模型已為結(jié)直腸癌等的耐藥機制和新型聯(lián)合治療提供了重要的見解⁵。然而，由于細胞系通過體外重復(fù)傳代使腫瘤細胞變得同質(zhì)性，不能反映人類癌癥的腫瘤內(nèi)和腫瘤間異質(zhì)性，因此此類模型不能很好地預(yù)測治療反應(yīng)⁶。

  與細胞系移植模型不同，PDXs異種移植模型是指將癌癥患者的新鮮腫瘤樣本移植到免疫缺陷小鼠上獲得的模型⁷，保持了癌癥患者腫瘤內(nèi)和腫瘤間的異質(zhì)性，并在各種腫瘤研究中提供了重要的臨床價值數(shù)據(jù)，包括結(jié)直腸癌、乳腺癌、非小細胞肺癌和前列腺癌等⁸。

由于PDXs移植需要使用免疫缺陷大小鼠，它們?nèi)狈φ�常的獲得性免疫系統(tǒng)，因此，這些PDXs模型之前通常僅限于細胞治療（例如嵌合抗原受體(CAR)-T和工程化T細胞）的研究⁸。

但隨著人類免疫系統(tǒng)重建模型(HIS, Human immune system mouse models)的應(yīng)用，PDX可以移植在HIS模型中，這為PDX模型在其他腫瘤免疫研究中提供了非常好的研究工具。
  這里的基因工程小鼠模型(GEMMs)是指具有復(fù)雜免疫能力，且具有導(dǎo)致腫瘤發(fā)生發(fā)展的組成性或誘導(dǎo)性突變的模型⁴。這些模型曾為科學(xué)界提供了支持免疫監(jiān)測理論的重要見解，免疫監(jiān)測理論是一種“自然生理功能”，允許“正常細胞轉(zhuǎn)化生長成腫瘤之前識別和破壞它們，并在腫瘤形成后殺死腫瘤”^9,10。

GEMMs模型在腫瘤的遺傳組成及腫瘤細胞、基質(zhì)和腫瘤微環(huán)境之間的關(guān)聯(lián)方面與人類癌癥極其相似; 因此，它們有助于識別腫瘤啟動和促進腫瘤發(fā)生的事件，對揭示癌癥生物學(xué)背后的復(fù)雜機制具有重要意義¹¹。

然而，GEMMs模型也有一些局限性:

• 這些模型的建立和驗證是費力且昂貴的; 
• 這些模型可能會產(chǎn)生不可預(yù)測的突變(即“脫靶效應(yīng)”)，這是由于模型制備方法(例如CRISPR/Cas9)的內(nèi)在特性引起的。
• 這些模型的靶點通常需要雙等位基因突變，因此可能導(dǎo)致胚胎致死表型^12,13。

  HIS model(Human immune system mouse models)，在上文中我們也提到，這是一種人源的免疫系統(tǒng)重建模型。

這類模型是在是近幾年發(fā)展及應(yīng)用較多的模型，原因是目前腫瘤免疫治療研究的發(fā)展，這些藥物治療的靶點更加傾向于激活人的免疫系統(tǒng)去攻克癌癥，然而小鼠和人類在遺傳和免疫系統(tǒng)上存在重大差異，阻礙了大多數(shù)腫瘤免疫藥物的研究進展⁸。這種HIS人源免疫系統(tǒng)重建模型包含大量的人類分子可供潛在的藥物靶點篩選，極大地提高了我們對人類免疫系統(tǒng)功能的理解，并有助于研究T細胞、髓系細胞及抗原提呈細胞在重建腫瘤微環(huán)境中的復(fù)雜相互作用¹⁴，也促進了新型治療方法的發(fā)展³。

盡管如此，HIS模型也有一定的局限性，目前沒有一種模型可以完全地模擬人的免疫系統(tǒng)，維通利華研發(fā)出多種不同種類的HIS模型，不同模型之間優(yōu)缺點不一樣，一些模型可能窗口期有限，有些模型重建的人的免疫細胞功能不完整（例如，缺乏B細胞免疫球蛋白G反應(yīng)，淋巴器官發(fā)育不全）¹⁴，針對這些局限，現(xiàn)在有越來越成熟的模型，研發(fā)學(xué)者們需要根據(jù)自己的藥物原理及經(jīng)濟有效性，選擇更合適的模型，在解釋實驗結(jié)果時，仔細考慮這些問題是極其重要的。

在文末，我們總結(jié)了不同HIS模型的特性及應(yīng)用，供研發(fā)者選擇。
  hICP model(Humanized immune-checkpoint mouse models)，指的是免疫檢查點(ICP)人源化模型，是通過在小鼠ICP位點中插入嵌合(即小鼠和人類)ICP基因而生成的基因工程小鼠¹⁵。在這些動物身上進行的體內(nèi)研究有助于評估針對免疫檢查點ICP（如PD-1、CTLA4）藥物的療效^11,14。此外，hICP模型是研究化合物如何在生理微環(huán)境中調(diào)節(jié)免疫細胞反應(yīng)和基質(zhì)細胞的有力工具³。

然而，這些小鼠具有小鼠免疫系統(tǒng)，因此不能概括ICP途徑在調(diào)節(jié)T細胞和更普遍的免疫反應(yīng)方面的潛力¹⁴。最近的腫瘤藥物發(fā)展也催生了一系列新的臨床前hICP模型的產(chǎn)生; 然而，利用這些模型進行的許多新的腫瘤藥物評估未能通過II期臨床¹⁶。這至少可以部分歸因于從這些hICP模型中所得結(jié)果的誤導(dǎo)性解釋，這些模型不一定能最好地回答特定的免疫學(xué)問題¹。

因此，迫切需要在藥物發(fā)現(xiàn)項目的早期階段建立臨床上的視野，因為這將有助于選擇合適的臨床前模型，從而更有效地將臨床前研究轉(zhuǎn)化為成功的臨床試驗。
 
維通利華可以為研發(fā)者提供各種不同癌種的細胞系移植模型（荷瘤鼠），也可提供多種免疫系統(tǒng)人源化模型（HIS），細胞系移植模型比較容易理解，這里我們重點再解釋一下不同免疫系統(tǒng)人源化小鼠的特點及其對應(yīng)的研究領(lǐng)域，供研發(fā)者精準選擇。

免疫系統(tǒng)人源化模型（HIS），可以實現(xiàn)“人的免疫系統(tǒng)+人的腫瘤細胞/組織”雙人源化，為目前的腫瘤研究提供了大量的潛在藥物分子靶點，可以實現(xiàn)人類免疫-腫瘤間的相互作用，是腫瘤免疫研究的首選模型。另外，一個合適的 HIS 模型可以為研發(fā)者節(jié)省寶貴的時間和有限的資源，因為它允許藥物研發(fā)可在沒有基因工程替代模型的情況下進行，即使有替代模型，選擇合適 HIS 的模型，仍舊是助力藥物研發(fā)的有利武器。