腺相關(guān)病毒AAV在腎臟組織研究中的靶向策略介紹
AAV（腺相關(guān)病毒）因其免疫原性低、安全性高、宿主范圍廣、組織特異性、長期穩(wěn)定表達(dá)等特點(diǎn)，已被廣泛的應(yīng)用在動物水平的基因表達(dá)、基因操作和基因治療。全球腎病患者規(guī)模龐大，選擇AAV治療是因其能夠精準(zhǔn)靶向腎臟細(xì)胞，減少對其他器官的影響。AAV在腎臟組織的靶向策略需要綜合考慮血清型選擇、啟動子使用和注射方式等多個因素，以優(yōu)化基因治療的效率和特異性。接下來，讓我們一起學(xué)習(xí)AAV在腎臟組織中的應(yīng)用。
腎臟的基本信息
腎臟是人體的重要器官，具有清除體內(nèi)代謝產(chǎn)物及某些廢物、毒物，調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)平衡及維護(hù)酸堿平衡、內(nèi)分泌功能等功能，保證了機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，使新陳代謝得以正常進(jìn)行。腎臟疾病是全球性的公共衛(wèi)生問題。據(jù)悉，全球有約8.5億人患有腎臟疾病，而中國慢性腎臟病患者已超過1個億。
腎臟結(jié)構(gòu)復(fù)雜、細(xì)胞種類多樣。通過眾多研究人員[1]的努力，繪制出了最全面的人類腎臟組織圖譜（圖2）。這個腎臟組織圖譜包括51種主要腎臟細(xì)胞類型，主要細(xì)胞類型為以下幾種：
1. 腎小球內(nèi)皮細(xì)胞：構(gòu)成腎小球毛細(xì)血管壁的一部分，參與濾過過程。
2. 足細(xì)胞（臟層上細(xì)胞）：位于腎小球基底膜的一側(cè)，與內(nèi)皮細(xì)胞和基底膜共同構(gòu)成濾過屏障。
3. 腎小管上皮細(xì)胞：根據(jù)腎小管的不同部位，上皮細(xì)胞具有不同的形態(tài)和功能，參與重吸收和分泌過程。
4. 集合管細(xì)胞：負(fù)責(zé)進(jìn)一步調(diào)節(jié)尿液的組成。
5. 間質(zhì)細(xì)胞：包括成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等，構(gòu)成腎臟的支持結(jié)構(gòu)。
6. 腎小球旁器細(xì)胞：參與腎素的分泌，參與調(diào)節(jié)血壓。
一、不同血清型對腎臟的侵染
研究人員通過不同的給藥方式驗證了多種血清型對腎臟的侵染能力，結(jié)果表明AAV9血清型對于腎臟侵染能力最強(qiáng)。
Chung D C等人[2]，采用輸尿管逆行注射的注射方式對比rAAV1，rAAV2，rAAV5，rAAV6，AAV6.1.2，AAV.rh8，rAAV7，rAAV8和rAAV9對于小鼠腎臟的侵染效率，發(fā)現(xiàn)rAAV8和rAAV9能夠有效地感染小鼠腎小管細(xì)胞（圖3）。
在另一項研究中， Rocca C J 等人[3]通過腎靜脈注射，對比了rAAV5，rAAV6，rAAV8和rAAV9在小鼠腎臟中的表達(dá)情況。實驗結(jié)果表明rAAV6和rAAV8通過腎靜脈注射能夠轉(zhuǎn)染腎臟，但主要局限于腎髓質(zhì)區(qū)域，而rAAV9則能夠高效轉(zhuǎn)染腎皮質(zhì)和髓質(zhì)兩個區(qū)域（圖4）。共聚焦顯微鏡發(fā)現(xiàn)注射rAAV9 - GFP的腎臟中近端小管和腎小球呈GFP陽性，在腎小球中，足細(xì)胞和系膜細(xì)胞中均檢測到GFP（圖5）。
二、腎臟特異性啟動子
腎臟中細(xì)胞結(jié)構(gòu)復(fù)雜，種類較多。在一些研究中，目的基因不需要特異性表達(dá)可以采用CMV啟動子，也可以針對不同的腎臟細(xì)胞采用對應(yīng)的特異性啟動子獲得最佳的感染效果。
腎小管特異性啟動子
Asico等人[4]使用輸尿管給藥的方式對比了CMV，KSPC，SGLT2，NKCC2和ECAD啟動子，在小鼠腎臟中的特異性表達(dá)情況（圖6）。結(jié)果表明：
CMV啟動子：可以在近端小管(PT)和集合管(CD)細(xì)胞中提供強(qiáng)烈的GFP表達(dá)。
KSPC啟動子：可以在整個腎小管（從近端小管到集合管)中提供基因表達(dá)。
SGLT2啟動子：可以在近端小管細(xì)胞中提供表達(dá)，但不能在集合管細(xì)胞中表達(dá)。
NKCC2啟動子：在近端小管和集合管細(xì)胞中的表達(dá)都很微弱。
ECAD啟動子：僅在集合管細(xì)胞中提供表達(dá)，而不能在近端小管細(xì)胞中表達(dá)[4]。
足細(xì)胞特異性啟動子
CLDN5在足細(xì)胞中的缺失導(dǎo)致WNT抑制劑WIF1的表達(dá)降低，從而激活了WNT信號通路。這種WNT信號失調(diào)導(dǎo)致了足細(xì)胞損傷、蛋白尿和小鼠糖尿病腎病和梗阻性腎病模型中的腎臟纖維化。研究人員使用NPHS1特異性啟動子病毒通過腎原位注射，在足細(xì)胞中過表達(dá)了WIF1（圖7），和對照AAV處理的突變小鼠相比，WIF1處理組的足細(xì)胞損失顯著減少[5]。
腎臟上皮細(xì)胞特異性啟動子
ALDH2缺乏會加重腎損傷。為了抑制ALDH2基因在RTECs中的表達(dá)，Xu, Tonghui等人[6]通過尾靜脈注射AAV9-Ksp-GFP-shALDH2病毒，發(fā)現(xiàn)CI-AKI小鼠表現(xiàn)出更嚴(yán)重的腎損傷和腎小管上皮細(xì)胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，Ksp啟動子心臟和肝臟中很少表達(dá)，在腎小管上皮細(xì)胞中大量表達(dá)（圖8），說明Ksp啟動子有較強(qiáng)的腎臟上皮細(xì)胞的特異性。
三、腎臟不同的注射方式
選擇合適的給藥途徑是基因治療重要的因素。腎臟最常用的給藥方式為腎臟實質(zhì)注射、腎盂內(nèi)注射和輸尿管給藥。
哺乳動物的腎臟有過濾功能，排斥大于50KD的蛋白質(zhì)，此外，腎小球內(nèi)的足細(xì)胞形成直徑僅為10nm的狹縫橫隔膜，傳統(tǒng)的AAV載體全身給藥難以在腎臟達(dá)到足夠的表達(dá)水平。為了提高病毒載體對腎臟的轉(zhuǎn)導(dǎo)，除了全身給藥方式，研究人員陸續(xù)開發(fā)了多種腎臟局部給藥方法。為此，小編匯總成了表1，并將其中常用的幾種腎臟給藥方法具體步驟列在下方，以供大家參考。
表1：AAV腎臟給藥方法
腎臟實質(zhì)注射：
①動物準(zhǔn)備：首先，對實驗動物進(jìn)行麻醉，并確保動物在手術(shù)過程中保持穩(wěn)定。
②剃毛和消毒：在動物的腹部進(jìn)行剃毛，并使用適當(dāng)?shù)南緞┣鍧嵠つw，以減少手術(shù)感染的風(fēng)險。
③暴露腎臟：在動物腹部做一個小切口，暴露出腎臟。
④注射準(zhǔn)備：使用適當(dāng)大小的注射針（通常為26G或30G），準(zhǔn)備含有所需AAV滴度的病毒溶液。
⑤注射操作：將注射針緩慢插入腎臟實質(zhì)中，通常在腎皮質(zhì)的多個位置進(jìn)行注射，以確保病毒分布均勻。注射體積和滴度根據(jù)實驗設(shè)計和病毒類型而定。
⑥止血和縫合：注射后，使用止血材料輕輕按壓注射點(diǎn)，以幫助止血。然后，將切口分兩層縫合，即肌肉層和皮膚層。
經(jīng)輸尿管腎盂逆行注射：
①對C57BL/6小鼠（4-6 周齡，15-20g）進(jìn)行麻醉手術(shù)，并使小鼠呈仰臥姿勢于操作臺上；
②在小鼠左腹部做一個切口并輕輕剖開，找到輸尿管遠(yuǎn)端和腎動脈并用顯微止血夾夾��；
③用30G注射針刺破輸尿管，將注射針貼合于管壁并固定到位，使用6-0縫線縫合以防液體泄漏；
④將尿液輕輕吸出，將注射器替換為另一個含有約 50µL液體（含有病毒顆�；騊BS）的注射器，并緩慢地將液體逆行注入輸尿管；
⑤將注射針撤出，并在注射部位的近端放置一個顯微止血夾以防液體泄漏；
⑥5min后，移去輸尿管遠(yuǎn)端、近端及腎動脈上的顯微止血夾，用6-0縫線將切口分兩層縫合。
腎靜脈注射：
①對C57BL/6 小鼠（4-6周齡，15-20g）進(jìn)行麻醉手術(shù)，并使小鼠呈仰臥姿勢于操作臺上；
②給小鼠左腹剃毛，在小鼠左腹部做一個切口，暴露左腎及腎蒂，并將腎靜脈從腎蒂中游離；
③用顯微止血夾夾住腎靜脈遠(yuǎn)端以阻止病毒原液流出腎臟；
④用30G注射針刺入左腎靜脈近端，將50µL液體（含有病毒顆�；騊BS）注入腎靜脈；
⑤5min后，拔出注射針，移去顯微止血夾并壓迫止血片刻，將切口分兩層縫合。
經(jīng)腎實質(zhì)腎盂注射：
①對C57BL/6 小鼠（4-6周齡，15-20g）進(jìn)行麻醉手術(shù)，并使小鼠呈仰臥姿勢于操作臺上；
②對小鼠左腹進(jìn)行剃毛處理，切開一個2cm的切口暴露左腎和輸尿管，并將周圍器官和脂肪輕輕分開；
③用顯微止血夾夾住輸尿管上段以阻止病毒原液下流至膀胱；
④用30G注射針刺入左腎中極的腎盂（注意注射針頭不應(yīng)刺穿腎盂），將50µL液體（含病毒顆�；騊BS）注入腎盂。
⑤5min后移去顯微止血夾，將切口分兩層縫合。
References
[1]. Lake, B.B., et al., An atlas of healthy and injured cell states and niches in the human kidney. Nature, 2023.
[2]. Chung, D.C., et al., Adeno-Associated Virus-Mediated Gene Transfer to Renal Tubule Cells via a Retrograde Ureteral Approach. Nephron Extra, 2011. 1(1): p. 217-223.
[3]. Rocca, C.J., et al., rAAV9 combined with renal vein injection is optimal for kidney-targeted gene delivery: conclusion of a comparative study. Gene Therapy, 2014. 21(6): p. 618-628.
[4]. Asico, et al., Nephron segment-specific gene expression using AAV vectors. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2018. 497(1): p. 19-24.
[5]. Yan, J., et al., Loss of CLDN5 in podocytes deregulates WIF1 to activate WNT signaling and contributes to kidney disease. 2021.
[6]. Xu, T., et al., Aldehyde Dehydrogenase 2 Protects Against Acute Kidney Injury by Regulating Autophagy via PI3KC3/Beclin-1 Pathway. SSRN Electronic Journal, 2020.
[7]. Stephanie Schievenbusch, I.S.M.S., Combined Paracrine and Endocrine AAV9‑mediated Expression of Hepatocyte Growth Factor for the Treatment of Renal Fibrosis. Molecular Therapy, 2010.
[8]. Peng Wang, M.L.E.S., Long noncoding RNA lnc-TSI inhibits renal fibrogenesis by negatively regulating the TGF-β/Smad3 pathway. Sci. Transl. Med, 2018.
[9]. Jing, X., et al., Gene deficiency or pharmacological inhibition of PDCD4-mediated FGR signaling protects against acute kidney injury. 藥學(xué)學(xué)報：英文版, 2021(002): p. 000.
[10]. Yan, et al., Comparison of the transduction efficiency of tyrosine-mutant adeno-associated virus serotype vectors in kidney. Clinical & Experimental Pharmacology & Physiology, 2013.
[11]. Chen, Q.Q., et al., Neuraminidase 1 promotes renal fibrosis development in male mice. Nature Communications, 2023. 14(1).
[12]. Wei Zhou, M.C.H.L., Dihydroartemisinin suppresses renal fibrosis in mice by inhibiting DNA-methyltransferase 1 and increasing Klotho. 中國藥理學(xué)報：英文版, 2022(10): p. 2609-2623.
腎臟的基本信息
腎臟是人體的重要器官，具有清除體內(nèi)代謝產(chǎn)物及某些廢物、毒物，調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)平衡及維護(hù)酸堿平衡、內(nèi)分泌功能等功能，保證了機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，使新陳代謝得以正常進(jìn)行。腎臟疾病是全球性的公共衛(wèi)生問題。據(jù)悉，全球有約8.5億人患有腎臟疾病，而中國慢性腎臟病患者已超過1個億。
圖1. 人體腎臟解剖圖
腎臟結(jié)構(gòu)復(fù)雜、細(xì)胞種類多樣。通過眾多研究人員[1]的努力，繪制出了最全面的人類腎臟組織圖譜（圖2）。這個腎臟組織圖譜包括51種主要腎臟細(xì)胞類型，主要細(xì)胞類型為以下幾種：
1. 腎小球內(nèi)皮細(xì)胞：構(gòu)成腎小球毛細(xì)血管壁的一部分，參與濾過過程。
2. 足細(xì)胞（臟層上細(xì)胞）：位于腎小球基底膜的一側(cè)，與內(nèi)皮細(xì)胞和基底膜共同構(gòu)成濾過屏障。
3. 腎小管上皮細(xì)胞：根據(jù)腎小管的不同部位，上皮細(xì)胞具有不同的形態(tài)和功能，參與重吸收和分泌過程。
4. 集合管細(xì)胞：負(fù)責(zé)進(jìn)一步調(diào)節(jié)尿液的組成。
5. 間質(zhì)細(xì)胞：包括成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等，構(gòu)成腎臟的支持結(jié)構(gòu)。
6. 腎小球旁器細(xì)胞：參與腎素的分泌，參與調(diào)節(jié)血壓。
圖2. 腎臟組織圖譜[1]
一、不同血清型對腎臟的侵染
研究人員通過不同的給藥方式驗證了多種血清型對腎臟的侵染能力，結(jié)果表明AAV9血清型對于腎臟侵染能力最強(qiáng)。
Chung D C等人[2]，采用輸尿管逆行注射的注射方式對比rAAV1，rAAV2，rAAV5，rAAV6，AAV6.1.2，AAV.rh8，rAAV7，rAAV8和rAAV9對于小鼠腎臟的侵染效率，發(fā)現(xiàn)rAAV8和rAAV9能夠有效地感染小鼠腎小管細(xì)胞（圖3）。
圖3. 不同血清型對腎小管的侵染[2]
在另一項研究中， Rocca C J 等人[3]通過腎靜脈注射，對比了rAAV5，rAAV6，rAAV8和rAAV9在小鼠腎臟中的表達(dá)情況。實驗結(jié)果表明rAAV6和rAAV8通過腎靜脈注射能夠轉(zhuǎn)染腎臟，但主要局限于腎髓質(zhì)區(qū)域，而rAAV9則能夠高效轉(zhuǎn)染腎皮質(zhì)和髓質(zhì)兩個區(qū)域（圖4）。共聚焦顯微鏡發(fā)現(xiàn)注射rAAV9 - GFP的腎臟中近端小管和腎小球呈GFP陽性，在腎小球中，足細(xì)胞和系膜細(xì)胞中均檢測到GFP（圖5）。
圖4. 腎靜脈注射不同血清型對腎臟和其他器官的侵染[3]
圖5. AAV9侵染腎臟免疫熒光圖片[3]
二、腎臟特異性啟動子
腎臟中細(xì)胞結(jié)構(gòu)復(fù)雜，種類較多。在一些研究中，目的基因不需要特異性表達(dá)可以采用CMV啟動子，也可以針對不同的腎臟細(xì)胞采用對應(yīng)的特異性啟動子獲得最佳的感染效果。
腎小管特異性啟動子
Asico等人[4]使用輸尿管給藥的方式對比了CMV，KSPC，SGLT2，NKCC2和ECAD啟動子，在小鼠腎臟中的特異性表達(dá)情況（圖6）。結(jié)果表明：
CMV啟動子：可以在近端小管(PT)和集合管(CD)細(xì)胞中提供強(qiáng)烈的GFP表達(dá)。
KSPC啟動子：可以在整個腎小管（從近端小管到集合管)中提供基因表達(dá)。
SGLT2啟動子：可以在近端小管細(xì)胞中提供表達(dá)，但不能在集合管細(xì)胞中表達(dá)。
NKCC2啟動子：在近端小管和集合管細(xì)胞中的表達(dá)都很微弱。
ECAD啟動子：僅在集合管細(xì)胞中提供表達(dá)，而不能在近端小管細(xì)胞中表達(dá)[4]。
圖6. 不同啟動子在腎臟中的表達(dá)情況[4]
足細(xì)胞特異性啟動子
CLDN5在足細(xì)胞中的缺失導(dǎo)致WNT抑制劑WIF1的表達(dá)降低，從而激活了WNT信號通路。這種WNT信號失調(diào)導(dǎo)致了足細(xì)胞損傷、蛋白尿和小鼠糖尿病腎病和梗阻性腎病模型中的腎臟纖維化。研究人員使用NPHS1特異性啟動子病毒通過腎原位注射，在足細(xì)胞中過表達(dá)了WIF1（圖7），和對照AAV處理的突變小鼠相比，WIF1處理組的足細(xì)胞損失顯著減少[5]。
圖7. rAAV9-NPHS1-WIF1在腎臟表達(dá)情況[5]
腎臟上皮細(xì)胞特異性啟動子
ALDH2缺乏會加重腎損傷。為了抑制ALDH2基因在RTECs中的表達(dá)，Xu, Tonghui等人[6]通過尾靜脈注射AAV9-Ksp-GFP-shALDH2病毒，發(fā)現(xiàn)CI-AKI小鼠表現(xiàn)出更嚴(yán)重的腎損傷和腎小管上皮細(xì)胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，Ksp啟動子心臟和肝臟中很少表達(dá)，在腎小管上皮細(xì)胞中大量表達(dá)（圖8），說明Ksp啟動子有較強(qiáng)的腎臟上皮細(xì)胞的特異性。
圖8. AAV9-Ksp-GFP-shALDH2在腎臟表達(dá)情況[6]
三、腎臟不同的注射方式
選擇合適的給藥途徑是基因治療重要的因素。腎臟最常用的給藥方式為腎臟實質(zhì)注射、腎盂內(nèi)注射和輸尿管給藥。
哺乳動物的腎臟有過濾功能，排斥大于50KD的蛋白質(zhì)，此外，腎小球內(nèi)的足細(xì)胞形成直徑僅為10nm的狹縫橫隔膜，傳統(tǒng)的AAV載體全身給藥難以在腎臟達(dá)到足夠的表達(dá)水平。為了提高病毒載體對腎臟的轉(zhuǎn)導(dǎo)，除了全身給藥方式，研究人員陸續(xù)開發(fā)了多種腎臟局部給藥方法。為此，小編匯總成了表1，并將其中常用的幾種腎臟給藥方法具體步驟列在下方，以供大家參考。
表1：AAV腎臟給藥方法
| 注射方式 | 注射量 | 血清型 | 動物模型 |
| 尾靜脈注射[6] | 5E11-1E12vg | AAV9 | 小鼠 |
| 腎靜脈注射[3, 8] | 5E10-1E12vg | AAV9 | 小鼠 |
| 腎臟實質(zhì)注射[3, 8] | 1E11vg | AAV9 | 小鼠 |
| 腎盂內(nèi)注射[12] | 1E11vg | AAV9 | 小鼠 |
| 輸尿管給藥[2, 4] | 1E11vg | AAV9 | 小鼠 |
①動物準(zhǔn)備：首先，對實驗動物進(jìn)行麻醉，并確保動物在手術(shù)過程中保持穩(wěn)定。
②剃毛和消毒：在動物的腹部進(jìn)行剃毛，并使用適當(dāng)?shù)南緞┣鍧嵠つw，以減少手術(shù)感染的風(fēng)險。
③暴露腎臟：在動物腹部做一個小切口，暴露出腎臟。
④注射準(zhǔn)備：使用適當(dāng)大小的注射針（通常為26G或30G），準(zhǔn)備含有所需AAV滴度的病毒溶液。
⑤注射操作：將注射針緩慢插入腎臟實質(zhì)中，通常在腎皮質(zhì)的多個位置進(jìn)行注射，以確保病毒分布均勻。注射體積和滴度根據(jù)實驗設(shè)計和病毒類型而定。
⑥止血和縫合：注射后，使用止血材料輕輕按壓注射點(diǎn)，以幫助止血。然后，將切口分兩層縫合，即肌肉層和皮膚層。
經(jīng)輸尿管腎盂逆行注射：
①對C57BL/6小鼠（4-6 周齡，15-20g）進(jìn)行麻醉手術(shù)，并使小鼠呈仰臥姿勢于操作臺上；
②在小鼠左腹部做一個切口并輕輕剖開，找到輸尿管遠(yuǎn)端和腎動脈并用顯微止血夾夾��；
③用30G注射針刺破輸尿管，將注射針貼合于管壁并固定到位，使用6-0縫線縫合以防液體泄漏；
④將尿液輕輕吸出，將注射器替換為另一個含有約 50µL液體（含有病毒顆�；騊BS）的注射器，并緩慢地將液體逆行注入輸尿管；
⑤將注射針撤出，并在注射部位的近端放置一個顯微止血夾以防液體泄漏；
⑥5min后，移去輸尿管遠(yuǎn)端、近端及腎動脈上的顯微止血夾，用6-0縫線將切口分兩層縫合。
腎靜脈注射：
①對C57BL/6 小鼠（4-6周齡，15-20g）進(jìn)行麻醉手術(shù)，并使小鼠呈仰臥姿勢于操作臺上；
②給小鼠左腹剃毛，在小鼠左腹部做一個切口，暴露左腎及腎蒂，并將腎靜脈從腎蒂中游離；
③用顯微止血夾夾住腎靜脈遠(yuǎn)端以阻止病毒原液流出腎臟；
④用30G注射針刺入左腎靜脈近端，將50µL液體（含有病毒顆�；騊BS）注入腎靜脈；
⑤5min后，拔出注射針，移去顯微止血夾并壓迫止血片刻，將切口分兩層縫合。
經(jīng)腎實質(zhì)腎盂注射：
①對C57BL/6 小鼠（4-6周齡，15-20g）進(jìn)行麻醉手術(shù)，并使小鼠呈仰臥姿勢于操作臺上；
②對小鼠左腹進(jìn)行剃毛處理，切開一個2cm的切口暴露左腎和輸尿管，并將周圍器官和脂肪輕輕分開；
③用顯微止血夾夾住輸尿管上段以阻止病毒原液下流至膀胱；
④用30G注射針刺入左腎中極的腎盂（注意注射針頭不應(yīng)刺穿腎盂），將50µL液體（含病毒顆�；騊BS）注入腎盂。
⑤5min后移去顯微止血夾，將切口分兩層縫合。
References
[1]. Lake, B.B., et al., An atlas of healthy and injured cell states and niches in the human kidney. Nature, 2023.
[2]. Chung, D.C., et al., Adeno-Associated Virus-Mediated Gene Transfer to Renal Tubule Cells via a Retrograde Ureteral Approach. Nephron Extra, 2011. 1(1): p. 217-223.
[3]. Rocca, C.J., et al., rAAV9 combined with renal vein injection is optimal for kidney-targeted gene delivery: conclusion of a comparative study. Gene Therapy, 2014. 21(6): p. 618-628.
[4]. Asico, et al., Nephron segment-specific gene expression using AAV vectors. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2018. 497(1): p. 19-24.
[5]. Yan, J., et al., Loss of CLDN5 in podocytes deregulates WIF1 to activate WNT signaling and contributes to kidney disease. 2021.
[6]. Xu, T., et al., Aldehyde Dehydrogenase 2 Protects Against Acute Kidney Injury by Regulating Autophagy via PI3KC3/Beclin-1 Pathway. SSRN Electronic Journal, 2020.
[7]. Stephanie Schievenbusch, I.S.M.S., Combined Paracrine and Endocrine AAV9‑mediated Expression of Hepatocyte Growth Factor for the Treatment of Renal Fibrosis. Molecular Therapy, 2010.
[8]. Peng Wang, M.L.E.S., Long noncoding RNA lnc-TSI inhibits renal fibrogenesis by negatively regulating the TGF-β/Smad3 pathway. Sci. Transl. Med, 2018.
[9]. Jing, X., et al., Gene deficiency or pharmacological inhibition of PDCD4-mediated FGR signaling protects against acute kidney injury. 藥學(xué)學(xué)報：英文版, 2021(002): p. 000.
[10]. Yan, et al., Comparison of the transduction efficiency of tyrosine-mutant adeno-associated virus serotype vectors in kidney. Clinical & Experimental Pharmacology & Physiology, 2013.
[11]. Chen, Q.Q., et al., Neuraminidase 1 promotes renal fibrosis development in male mice. Nature Communications, 2023. 14(1).
[12]. Wei Zhou, M.C.H.L., Dihydroartemisinin suppresses renal fibrosis in mice by inhibiting DNA-methyltransferase 1 and increasing Klotho. 中國藥理學(xué)報：英文版, 2022(10): p. 2609-2623.
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