VEGFA人源化與轉(zhuǎn)基因小鼠在眼科及腫瘤治療藥物研發(fā)中的應(yīng)用
血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的發(fā)現(xiàn)深刻改變了人們對(duì)血管生成（Vasculogenesis）和血管新生（Angiogenesis）在發(fā)育和生理穩(wěn)態(tài)中的作用的理解。研究表明，VEGF通過(guò)多種機(jī)制調(diào)控血管生成和通透性，對(duì)腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移及視網(wǎng)膜血管疾病的發(fā)展起到關(guān)鍵作用，且在多種癌癥及致視網(wǎng)膜疾病的病理機(jī)制中扮演核心角色 [1]。盡管靶向VEGF及其相關(guān)通路的治療策略（如抗VEGF抗體）取得了一定進(jìn)展，依然面臨諸多挑戰(zhàn)。為此，人們?nèi)栽诜e極探索聯(lián)合療法和其他血管相關(guān)靶點(diǎn)的治療策略�？煽康膭�(dòng)物模型在藥物的臨床前測(cè)試中至關(guān)重要，而人源化動(dòng)物模型有望在推動(dòng)臨床轉(zhuǎn)化中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
1. VEGF在視網(wǎng)膜疾病和腫瘤中的作用
血管新生是一個(gè)重要的病理生理過(guò)程。在視網(wǎng)膜中，VEGF在缺氧環(huán)境下促進(jìn)血管生成，維持組織穩(wěn)態(tài)；在高氧環(huán)境下則被抑制，導(dǎo)致毛細(xì)血管退化；氧水平恢復(fù)后，VEGF上調(diào)，引發(fā)異常滲漏性新生血管，可能導(dǎo)致纖維化、視網(wǎng)膜脫離甚至失明 [2]。當(dāng)VEGF在眼部過(guò)度表達(dá)時(shí)，會(huì)導(dǎo)致異常血管增生和血管滲漏等情況，引發(fā)進(jìn)行性黃斑變性（AMD）、糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）和角膜新生血管等多種眼科疾病。而在腫瘤中，腫瘤細(xì)胞和間質(zhì)分泌的VEGF促進(jìn)新生血管生成，以支持腫瘤的生長(zhǎng)，并與惡性腫瘤的侵襲性及預(yù)后差相關(guān)。目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的抗血管生成藥物仍主要靶向VEGF通路�？筕EGF藥物與化療或免疫療法聯(lián)合使用，已成為多種惡性腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)療法 [3]。此外，抗VEGF藥物在新生血管性眼�。ㄈ鏏MD和視網(wǎng)膜缺血性疾病）的治療中也取得了突破性進(jìn)展。
2. VEGFA的研究及治療進(jìn)展
VEGF家族成員包括VEGFA、VEGFB、VEGFC、VEGFD、VEGFE和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子（PlGF），其中VEGFA在血管生成的調(diào)節(jié)及疾病中起主要關(guān)鍵作用。VEGFA主要由腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞和受損組織產(chǎn)生，通過(guò)與VEGFR1和VEGFR2受體結(jié)合激活下游信號(hào)通路，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和微血管形成 [3-4]，進(jìn)而在胚胎發(fā)育、組織修復(fù)和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。在視網(wǎng)膜中，VEGFA的過(guò)度表達(dá)會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜新生血管的生成，因此抑制VEGFA的療法成為治療這類(lèi)疾病的重要手段。在腫瘤中，VEGFA促進(jìn)腫瘤血管生成，為腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移提供養(yǎng)分和氧氣 [3-4]。VEGFA抑制療法與細(xì)胞毒性藥物、血管靶向藥物或免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-L1/PD-1抑制劑）聯(lián)用可進(jìn)一步提升抗腫瘤效果，有極大潛力成為多種腫瘤治療的一線(xiàn)療法 [5-6]。在眼科疾病中，VEGFA靶向治療需長(zhǎng)期用藥，可能產(chǎn)生耐藥性，因此多靶點(diǎn)療法（如聯(lián)合Ang-2）正逐步成為降低治療負(fù)擔(dān)并改善視力預(yù)后的探索方向 [8-9]。
3. 賽業(yè)生物自研VEGFA人源化模型及疾病模型
為推進(jìn)VEGFA靶向藥物在視網(wǎng)膜疾病及腫瘤領(lǐng)域的研發(fā)，賽業(yè)生物開(kāi)發(fā)了多款VEGFA相關(guān)模型，包括Vegfa基因原位人源化的B6-hVEGFA小鼠（產(chǎn)品編號(hào)：C001555），以及在視網(wǎng)膜特異性啟動(dòng)子下過(guò)表達(dá)人類(lèi)VEGFA基因的hVEGFA-TG小鼠（產(chǎn)品編號(hào)：C001395）。
(1) B6-hVEGFA小鼠
B6-hVEGFA小鼠通過(guò)將小鼠Vegfa基因組替換為人類(lèi)VEGFA基因組（含3’UTR）實(shí)現(xiàn)完全人源化。組織學(xué)檢測(cè)結(jié)果顯示，B6-hVEGFA小鼠能維持正常的視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)和光感受器功能，表明人源VEGFA基因成功替代小鼠基因的功能。
(2) hVEGFA-TG小鼠
hVEGFA-TG小鼠由視桿細(xì)胞特異性啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)人源VEGFA基因CDS序列表達(dá)（保留小鼠內(nèi)源Vegfa基因的表達(dá)），該模型自發(fā)性出現(xiàn)由VEGFA過(guò)表達(dá)導(dǎo)致的視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜血管病變，已助力多個(gè)候選藥物分子的臨床前體內(nèi)藥效評(píng)價(jià)。
總結(jié)
B6-hVEGFA小鼠（產(chǎn)品編號(hào)：C001555）和hVEGFA-TG小鼠（產(chǎn)品編號(hào)：C001395）均為賽業(yè)生物開(kāi)發(fā)的VEGFA人源化小鼠模型。B6-hVEGFA小鼠適用于VEGFA靶向藥物的評(píng)價(jià)，且可與免疫檢查點(diǎn)人源化模型（如PD-1/PDL1）交配構(gòu)建多靶點(diǎn)人源化模型，用于測(cè)試聯(lián)合療法在抗腫瘤中的效果。hVEGFA-TG小鼠則因其顯著的視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜血管病變，可用于眼科疾病研究和治療藥物的評(píng)估，并可與Ang-2等靶點(diǎn)人源化模型交配，適用于VEGFA/Ang-2等眼科多靶點(diǎn)藥物的測(cè)試。這兩種模型能夠互補(bǔ)，滿(mǎn)足不同研究者在腫瘤和視網(wǎng)膜疾病研究中的需求。
此外，賽業(yè)生物還提供多種視網(wǎng)膜疾病和腫瘤研究領(lǐng)域的誘導(dǎo)性或遺傳性小鼠疾病模型，以及靶點(diǎn)人源化和全基因組人源化模型，滿(mǎn)足科研人員在多種疾病研究和療法開(kāi)發(fā)中的不同需求。
參考文獻(xiàn)
[1] Cao Y, Langer R, Ferrara N. Targeting angiogenesis in oncology, ophthalmology and beyond. Nat Rev Drug Discov. 2023 Jun;22(6):476-495.
[2] Apte RS, Chen DS, Ferrara N. VEGF in Signaling and Disease: Beyond Discovery and Development. Cell. 2019 Mar 7;176(6):1248-1264.
[3] Pérez-Gutiérrez L, Ferrara N. Biology and therapeutic targeting of vascular endothelial growth factor A. Nat Rev Mol Cell Biol. 2023 Nov;24(11):816-834.
[4] Arcondéguy T, Lacazette E, Millevoi S, Prats H, Touriol C. VEGFA mRNA processing, stability and translation: a paradigm for intricate regulation of gene expression at the post-transcriptional level. Nucleic Acids Res. 2013 Sep;41(17):7997-8010.
[5] Sangro B, Sarobe P, Hervás-Stubbs S, Melero I. Advances in immunotherapy for hepatocellular carcinoma. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021 Aug;18(8):525-543.
[6] Lee WS, Yang H, Chon HJ, Kim C. Combination of anti-angiogenic therapy and immune checkpoint blockade normalizes vascular-immune crosstalk to potentiate cancer immunity. Exp Mol Med. 2020 Sep;52(9):1475-1485.
[7] Kuo HY, Khan KA, Kerbel RS. Antiangiogenic-immune-checkpoint inhibitor combinations: lessons from phase III clinical trials. Nat Rev Clin Oncol. 2024 Jun;21(6):468-482.
[8] Shirley M. Faricimab: First Approval. Drugs. 2022 May;82(7):825-830.
[9] Joussen AM, Ricci F, Paris LP, Korn C, Quezada-Ruiz C, Zarbin M. Angiopoietin/Tie2 signalling and its role in retinal and choroidal vascular diseases: a review of preclinical data. Eye (Lond). 2021 May;35(5):1305-1316.
圖1. 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的研究歷史 [2]。
1. VEGF在視網(wǎng)膜疾病和腫瘤中的作用
血管新生是一個(gè)重要的病理生理過(guò)程。在視網(wǎng)膜中，VEGF在缺氧環(huán)境下促進(jìn)血管生成，維持組織穩(wěn)態(tài)；在高氧環(huán)境下則被抑制，導(dǎo)致毛細(xì)血管退化；氧水平恢復(fù)后，VEGF上調(diào)，引發(fā)異常滲漏性新生血管，可能導(dǎo)致纖維化、視網(wǎng)膜脫離甚至失明 [2]。當(dāng)VEGF在眼部過(guò)度表達(dá)時(shí)，會(huì)導(dǎo)致異常血管增生和血管滲漏等情況，引發(fā)進(jìn)行性黃斑變性（AMD）、糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）和角膜新生血管等多種眼科疾病。而在腫瘤中，腫瘤細(xì)胞和間質(zhì)分泌的VEGF促進(jìn)新生血管生成，以支持腫瘤的生長(zhǎng)，并與惡性腫瘤的侵襲性及預(yù)后差相關(guān)。目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的抗血管生成藥物仍主要靶向VEGF通路�？筕EGF藥物與化療或免疫療法聯(lián)合使用，已成為多種惡性腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)療法 [3]。此外，抗VEGF藥物在新生血管性眼�。ㄈ鏏MD和視網(wǎng)膜缺血性疾病）的治療中也取得了突破性進(jìn)展。
圖2. VEGF在腫瘤和視網(wǎng)膜疾病中的作用 [3]。
2. VEGFA的研究及治療進(jìn)展
VEGF家族成員包括VEGFA、VEGFB、VEGFC、VEGFD、VEGFE和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子（PlGF），其中VEGFA在血管生成的調(diào)節(jié)及疾病中起主要關(guān)鍵作用。VEGFA主要由腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞和受損組織產(chǎn)生，通過(guò)與VEGFR1和VEGFR2受體結(jié)合激活下游信號(hào)通路，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和微血管形成 [3-4]，進(jìn)而在胚胎發(fā)育、組織修復(fù)和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。在視網(wǎng)膜中，VEGFA的過(guò)度表達(dá)會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜新生血管的生成，因此抑制VEGFA的療法成為治療這類(lèi)疾病的重要手段。在腫瘤中，VEGFA促進(jìn)腫瘤血管生成，為腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移提供養(yǎng)分和氧氣 [3-4]。VEGFA抑制療法與細(xì)胞毒性藥物、血管靶向藥物或免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-L1/PD-1抑制劑）聯(lián)用可進(jìn)一步提升抗腫瘤效果，有極大潛力成為多種腫瘤治療的一線(xiàn)療法 [5-6]。在眼科疾病中，VEGFA靶向治療需長(zhǎng)期用藥，可能產(chǎn)生耐藥性，因此多靶點(diǎn)療法（如聯(lián)合Ang-2）正逐步成為降低治療負(fù)擔(dān)并改善視力預(yù)后的探索方向 [8-9]。
圖3. VEGFA抑制劑與其他抗腫瘤療法聯(lián)用可增強(qiáng)抗腫瘤效果 [2]。
3. 賽業(yè)生物自研VEGFA人源化模型及疾病模型
為推進(jìn)VEGFA靶向藥物在視網(wǎng)膜疾病及腫瘤領(lǐng)域的研發(fā)，賽業(yè)生物開(kāi)發(fā)了多款VEGFA相關(guān)模型，包括Vegfa基因原位人源化的B6-hVEGFA小鼠（產(chǎn)品編號(hào)：C001555），以及在視網(wǎng)膜特異性啟動(dòng)子下過(guò)表達(dá)人類(lèi)VEGFA基因的hVEGFA-TG小鼠（產(chǎn)品編號(hào)：C001395）。
(1) B6-hVEGFA小鼠
B6-hVEGFA小鼠通過(guò)將小鼠Vegfa基因組替換為人類(lèi)VEGFA基因組（含3’UTR）實(shí)現(xiàn)完全人源化。組織學(xué)檢測(cè)結(jié)果顯示，B6-hVEGFA小鼠能維持正常的視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)和光感受器功能，表明人源VEGFA基因成功替代小鼠基因的功能。
圖4. B6-hVEGFA小鼠保持正常的視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)和光感受器功能。
(2) hVEGFA-TG小鼠
hVEGFA-TG小鼠由視桿細(xì)胞特異性啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)人源VEGFA基因CDS序列表達(dá)（保留小鼠內(nèi)源Vegfa基因的表達(dá)），該模型自發(fā)性出現(xiàn)由VEGFA過(guò)表達(dá)導(dǎo)致的視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜血管病變，已助力多個(gè)候選藥物分子的臨床前體內(nèi)藥效評(píng)價(jià)。
圖5. hVEGFA-TG小鼠用于VEGFA靶向藥物阿柏西普（Aflibercept）的藥效驗(yàn)證。
總結(jié)
B6-hVEGFA小鼠（產(chǎn)品編號(hào)：C001555）和hVEGFA-TG小鼠（產(chǎn)品編號(hào)：C001395）均為賽業(yè)生物開(kāi)發(fā)的VEGFA人源化小鼠模型。B6-hVEGFA小鼠適用于VEGFA靶向藥物的評(píng)價(jià)，且可與免疫檢查點(diǎn)人源化模型（如PD-1/PDL1）交配構(gòu)建多靶點(diǎn)人源化模型，用于測(cè)試聯(lián)合療法在抗腫瘤中的效果。hVEGFA-TG小鼠則因其顯著的視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜血管病變，可用于眼科疾病研究和治療藥物的評(píng)估，并可與Ang-2等靶點(diǎn)人源化模型交配，適用于VEGFA/Ang-2等眼科多靶點(diǎn)藥物的測(cè)試。這兩種模型能夠互補(bǔ)，滿(mǎn)足不同研究者在腫瘤和視網(wǎng)膜疾病研究中的需求。
此外，賽業(yè)生物還提供多種視網(wǎng)膜疾病和腫瘤研究領(lǐng)域的誘導(dǎo)性或遺傳性小鼠疾病模型，以及靶點(diǎn)人源化和全基因組人源化模型，滿(mǎn)足科研人員在多種疾病研究和療法開(kāi)發(fā)中的不同需求。
參考文獻(xiàn)
[1] Cao Y, Langer R, Ferrara N. Targeting angiogenesis in oncology, ophthalmology and beyond. Nat Rev Drug Discov. 2023 Jun;22(6):476-495.
[2] Apte RS, Chen DS, Ferrara N. VEGF in Signaling and Disease: Beyond Discovery and Development. Cell. 2019 Mar 7;176(6):1248-1264.
[3] Pérez-Gutiérrez L, Ferrara N. Biology and therapeutic targeting of vascular endothelial growth factor A. Nat Rev Mol Cell Biol. 2023 Nov;24(11):816-834.
[4] Arcondéguy T, Lacazette E, Millevoi S, Prats H, Touriol C. VEGFA mRNA processing, stability and translation: a paradigm for intricate regulation of gene expression at the post-transcriptional level. Nucleic Acids Res. 2013 Sep;41(17):7997-8010.
[5] Sangro B, Sarobe P, Hervás-Stubbs S, Melero I. Advances in immunotherapy for hepatocellular carcinoma. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021 Aug;18(8):525-543.
[6] Lee WS, Yang H, Chon HJ, Kim C. Combination of anti-angiogenic therapy and immune checkpoint blockade normalizes vascular-immune crosstalk to potentiate cancer immunity. Exp Mol Med. 2020 Sep;52(9):1475-1485.
[7] Kuo HY, Khan KA, Kerbel RS. Antiangiogenic-immune-checkpoint inhibitor combinations: lessons from phase III clinical trials. Nat Rev Clin Oncol. 2024 Jun;21(6):468-482.
[8] Shirley M. Faricimab: First Approval. Drugs. 2022 May;82(7):825-830.
[9] Joussen AM, Ricci F, Paris LP, Korn C, Quezada-Ruiz C, Zarbin M. Angiopoietin/Tie2 signalling and its role in retinal and choroidal vascular diseases: a review of preclinical data. Eye (Lond). 2021 May;35(5):1305-1316.
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