在生活中，人們對發(fā)育障礙的理解更多地集中在自閉癥、多動癥、唐氏綜合癥和智力障礙等精神或智力發(fā)育類疾病上，前幾期我們也為大家分享了癲癇、KRS、ID等神經(jīng)系統(tǒng)疾病及相關(guān)小鼠研究模型。

但其實(shí)，我們一直忽略了一些與機(jī)體發(fā)育有關(guān)的重要疾病——機(jī)體發(fā)育障礙。機(jī)體發(fā)育障礙是指個體在胚胎、嬰兒或兒童時期發(fā)育過程中，由于遺傳因素、環(huán)境因素或兩者的相互作用，導(dǎo)致機(jī)體結(jié)構(gòu)或功能異常。這種障礙可以涉及各個器官系統(tǒng)，包括神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)等。

其中，對于罕見的機(jī)體發(fā)育障礙疾病受到的關(guān)注和相關(guān)的研究就更少了。2014年一項(xiàng)名為“解讀發(fā)育障礙（Deciphering Developmental Disorders, DDD）”的研究調(diào)查顯示，在英國有大量未被診斷的嚴(yán)重發(fā)育障礙的兒童在亟需臨床上的診斷和進(jìn)一步的治療。
 

經(jīng)臨床確認(rèn)的患有各種嚴(yán)重未診斷發(fā)育障礙的兒童^[1]

本期【每周一鼠】欄目就為大家講解幾種罕見的骨骼發(fā)育類疾病和相關(guān)的動物模型，快來學(xué)習(xí)了解一下~
 

骨畸形性發(fā)育不良（DTD）

骨畸形性發(fā)育不良（Diastrophic dysplasia, DTD）是一種罕見的隱性軟骨發(fā)育不良疾病，由編碼硫酸鹽/氯化物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的SLC26A2基因突變引起^[2]。DTD的癥狀可見于出生前，包括四肢短小、上顎裂、耳畸形、手指腳趾異常、脊柱畸形、關(guān)節(jié)攣縮、關(guān)節(jié)活動性減少以及骨關(guān)節(jié)炎等。部分DTD患兒會在出生后的前幾個月內(nèi)因呼吸功能不全死亡，但很多DTD患兒仍可活到成人期，但運(yùn)動和生存存在很大的限制。

SLC26A2蛋白為軟骨和骨骼發(fā)育所需，如果SLC26A2蛋白的功能失常，軟骨和骨骼的發(fā)育就會受損^[2]。在小鼠中，SLC26A2基因的敲除或條件性敲除會導(dǎo)致軟骨和峽部發(fā)育不良、背椎骨體積減少和年齡依賴性骨質(zhì)流失等骨骼表型，部分模型還存在牙上顎后縮、上門齒小和上磨牙發(fā)育不全的齒部表型^[3-5]。
 

額骨骺發(fā)育不良（FMD）

額骨骺發(fā)育不良（Frontometaphyseal dysplasia, FMD）是一種遺傳性疾病，表現(xiàn)為骨骼和其他器官發(fā)育的異常。FMD屬于耳-腭-指譜系障礙（Otopalatodigital spectrum disorder, OPDSD）的一種，OPDSD是一類與耳朵、膝蓋和身材矮小之間的多個特征相關(guān)的罕見的遺傳性疾病。FMD與其他OPDSD的區(qū)別在于關(guān)節(jié)畸形限制關(guān)節(jié)的運(yùn)動，并存在弓形四肢、脊柱側(cè)彎和手指異常。除了骨骼異常外，F(xiàn)MD患者還可能存在輸尿管阻塞、心臟缺陷或支氣管的收縮障礙等疾病表型。FMD有三種類型，其中1型和2型分別由FLNA基因和MAP3K7基因的突變引起^[6]。

Filamin A（FLNA）是一種高分子量的細(xì)胞骨架蛋白，對細(xì)胞運(yùn)動很重要。FLNA基因純合敲除的小鼠在胚胎期死亡并伴隨著嚴(yán)重的心臟結(jié)構(gòu)缺陷，包括心室、心房和流出道，以及廣泛的血管發(fā)育異常^[7]，并存在大腦體積減少和神經(jīng)祖細(xì)胞數(shù)量的下降^[8]。雖然Flna純合敲除小鼠致死，但由于FLNA的重要作用，F(xiàn)lna條件性小鼠敲除被廣泛用于各項(xiàng)研究，如血小板功能、巨噬細(xì)胞吞噬、動脈粥樣硬化和心肌重塑等^[8-12]。
 

MAP3K7基因是另一個FMD致病基因，該基因編碼的轉(zhuǎn)化生長因子β激活的激酶1（TAK1）調(diào)節(jié)參與免疫反應(yīng)、細(xì)胞死亡和癌變等過程的多個重要下游效應(yīng)因子。MAP3K7也是在人類某些疾病和癌癥中常見的突變基因。

在小鼠中，Map3k7基因敲除或組織特異性缺失會促進(jìn)肝臟纖維化、敗血癥休克、肝細(xì)胞癌和胰腺腫瘤等疾病的發(fā)生和進(jìn)展^[13-14]。此外，角質(zhì)細(xì)胞Map3k7特異性敲除的小鼠生長期發(fā)育明顯遲緩^[15]，破骨細(xì)胞Map3k7特異性敲除的小鼠出現(xiàn)由破骨細(xì)胞數(shù)量減少導(dǎo)致的嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松癥表型^[16]，心臟Map3k7特異性敲除的小鼠出現(xiàn)自發(fā)的細(xì)胞凋亡和壞死、心臟不良重塑和心力衰竭^[17]。
 

骺端發(fā)育不良（ED）

骺端發(fā)育不良（Epiphyseal dysplasia, ED）是一種影響長骨末端（即骺端）的疾病，這種疾病源自軟骨寡聚基質(zhì)蛋白異常，它在軟骨中積聚并導(dǎo)致過早破壞，可能導(dǎo)致早期關(guān)節(jié)炎。骺端發(fā)育不良病有兩種類型，可以通過遺傳模式來區(qū)分，其共同的癥狀包括關(guān)節(jié)疼痛、早發(fā)性關(guān)節(jié)炎和搖擺步態(tài)，大多數(shù)患者可在兒童時期被診斷。

MMP13基因編碼的基質(zhì)金屬蛋白酶13（Matrix metalloproteinase 13, MMP13）在骨骼發(fā)育和再生過程中發(fā)揮重要作用。MMP13參與調(diào)節(jié)骨基質(zhì)的降解和重建，從而維持正常的骨骼生長。突變或異常表達(dá)的MMP13基因會導(dǎo)致骨骼發(fā)育不良，如骨骺發(fā)育異常。Mmp13基因敲除的小鼠在生長板軟骨中表現(xiàn)出嚴(yán)重的缺陷，包括內(nèi)源性骨化、主骨化中心形成和血管化的延遲以及顯著的間質(zhì)膠原積累。軟骨生長的表型在成年小鼠中仍然存在，完美模仿了人類遺傳性軟骨發(fā)育不全中觀察到的缺陷^[18]。

Mmp13-KO小鼠肢體生長板異常和骨化的延遲的表型^[18]

 

Schmid型干骺端軟骨發(fā)育不良（SMCD）是最常見和最不嚴(yán)重的干骺端軟骨發(fā)育不良類型，由COL10A1基因突變引起。該基因編碼的Ⅹ型膠原蛋白是一種在骨骼發(fā)育過程中特異性表達(dá)的膠原蛋白，主要存在于骨骼的骺板區(qū)域，參與調(diào)節(jié)骨骼的縱向生長。

 

COL10A1基因突變或異常表達(dá)會導(dǎo)致Ⅹ型膠原蛋白的結(jié)構(gòu)或功能異常，進(jìn)而影響骨骼發(fā)育，導(dǎo)致骨骺端發(fā)育不良病。缺乏膠原蛋白X的小鼠表現(xiàn)出異常的骨小梁骨結(jié)構(gòu)并發(fā)展成內(nèi)翻髖，這是人類Schmid骨骺發(fā)育不全中常見的表型變化。此外，突變還導(dǎo)致生長板靜止區(qū)和關(guān)節(jié)軟骨厚度減少、骨含量改變和生長板軟骨中基質(zhì)成分異常以及軟骨內(nèi)層骨化受損和肥厚區(qū)紊亂等表型^[19]。
 

COL10A1-KO小鼠（-/-）的小梁形態(tài)和組織發(fā)生病變^[19]

 

賽業(yè)生物罕見病研究資源

 

基因編輯小鼠

小鼠基因編輯模型在罕見病機(jī)制研究和藥物研發(fā)評價中起著重要作用，賽業(yè)生物擁有數(shù)千種自主研發(fā)的基因編輯小鼠品系，可提供包括Flna、Map3k7、Slc26a2和Mmp13等在內(nèi)的多種基因敲除或條件性敲除罕見病研究小鼠模型。同時也可根據(jù)您的科研需求進(jìn)行專業(yè)化的定制服務(wù)，加速您的課題研究。

參考文獻(xiàn)：

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