DNA甲基化（DNA Methylation）能夠在不改變DNA序列的前提下，把甲基添加到DNA分子上，從而實(shí)現(xiàn)改變遺傳表現(xiàn)的效果。
 
DNA甲基化后，盡管核苷酸順序未變，但是可能導(dǎo)致染色體的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，有可能通過關(guān)閉抑癌基因，從而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。近年來的大量研究表明，DNA異常甲基化與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、細(xì)胞癌變有著密切的聯(lián)系。DNA甲基化水平（即甲基化譜）和特定基因甲基化程度改變可作為腫瘤診斷指標(biāo)。
 
本期小編主要就腫瘤的表觀遺傳學(xué)（DNA甲基化）及標(biāo)志物研究應(yīng)用研究進(jìn)行概括性總結(jié)。

1. DNA甲基化在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用

2、腫瘤細(xì)胞部分異常甲基化基因

1. 生長調(diào)控、細(xì)胞分化相關(guān)基因；
2. 侵襲性相關(guān)基因；
3. 基因穩(wěn)定性有關(guān)的基因。

3、腫瘤的表觀基因組學(xué)特征
（1）胚胎化、去分化

• 腫瘤細(xì)胞發(fā)生去分化樣的表觀遺傳變化
• 宿主間質(zhì)細(xì)胞發(fā)生適應(yīng)性的表觀遺傳變化（可形成促進(jìn)腫瘤生長的微環(huán)境）

組織干細(xì)胞本身它還是要服從組織的控制，不該分裂時(shí)不分裂，但當(dāng)它變成腫瘤以后，就不受管控。機(jī)體大部分的腫瘤來自于組織干細(xì)胞。
  用致癌物處理細(xì)胞或動(dòng)物四到六個(gè)小時(shí)，全基因組甲基化水平顯著下降，這是腫瘤非常顯著的表觀遺傳特征。同時(shí)，基因組的穩(wěn)定性也下降，這可能是細(xì)胞的“SOS反應(yīng)”。

SOS反應(yīng)：
細(xì)胞遭受致癌因素刺激，為了生存下去，自主發(fā)生響應(yīng)（比如基因組DNA低甲基化、基因組穩(wěn)定性降低）。最后部分細(xì)胞可能恢復(fù)細(xì)胞的全能性，演變成癌癥。
 
（3）腫瘤和組織特異性

• 正常組織和組織原發(fā)腫瘤的DNA甲基化模式既相似，又具有明顯差異。 不同正常組織之間的DNA甲基化模式也具有明顯差異。

• 腫瘤的組織起源決定了其組織特異性的DNA甲基化模式

cfDNA的甲基化標(biāo)志物：

• 血漿中循環(huán)游離DNA包含來自機(jī)體各個(gè)組織器官凋亡細(xì)胞釋放的DNA。

②    腫瘤細(xì)胞釋放的cfDNA比正常組織細(xì)胞更高。
 
4、腫瘤的表觀遺傳標(biāo)志物
DNA甲基化是目前研究的最多的表觀遺傳標(biāo)志物。此外還包括組蛋白修飾、miRNA等等。這些DNA甲基化生物標(biāo)志物在腫瘤的不同發(fā)生階段具有不同的臨床應(yīng)用價(jià)值。

• 癌前病變的癌變預(yù)警標(biāo)志物：對致癌物是否易感，指導(dǎo)我們的生活方式。
• 腫瘤早期篩查標(biāo)志物：可以判斷哪些可以變成癌，哪些不會(huì)發(fā)展成癌。可以通過檢測血液尿液或糞便來發(fā)現(xiàn)早期腫瘤。
• 腫瘤預(yù)后標(biāo)志物：可以評估腫瘤預(yù)后效果。
• 藥物療效預(yù)測標(biāo)志物：晚期腫瘤，這些標(biāo)志物可以提示我們用什么藥物治療，哪個(gè)藥物有效。

（1）癌前病變癌變預(yù)警標(biāo)志物
癌前病變：在正常細(xì)胞變成癌的過程中有一個(gè)異型增生階段，即癌前病變。癌前病變有1/3會(huì)發(fā)展成癌，2/3不會(huì)癌變甚至?xí)�消退，但是從顯微鏡下看不出任何差別（組織學(xué)篩查敏感性低，易漏檢）。DNA甲基化可以作為癌前病變發(fā)展命運(yùn)的標(biāo)志物。
 
案例：P16基因甲基化研究
P16是控制細(xì)胞G1/S期轉(zhuǎn)換的關(guān)鍵基因。
從癌變的一組病人中可以看到甲基化的存在（右圖A），沒癌變的沒有P16的甲基化（圖B），有甲 基化的 5 個(gè)人（圖A中P16甲基化出現(xiàn)峰值的五個(gè)病人）都發(fā)展成癌，這提示P16甲基化可能作為一個(gè)癌前病變的標(biāo)志物。

同樣的P16基因高甲基化在食管癌和口腔癌的癌前病變組織中觀察到。  
（2）腫瘤早期篩查標(biāo)志物
SEPTIN9基因的第五個(gè)外顯子附近外顯子有一個(gè)CpG島，該CpG島的甲基化狀態(tài)跟結(jié)腸癌的發(fā)生有關(guān)，而且可以從血液中檢測出來。


（3）腫瘤預(yù)后標(biāo)志物
預(yù)后標(biāo)志物，是指示腫瘤是否會(huì)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、患者生存時(shí)間的一類標(biāo)志物。
•       研究發(fā)現(xiàn)有15個(gè)基因（BMP3, BNIP3, CDKN2A, ECEL1, ELK1, GFRA1,HOXD10, KCNH1, PSMD10, PTPRT, SIGIRR, SRF, TBX5, TFPI2, ZNF382）的變化和腫瘤發(fā)生相關(guān)。
•       進(jìn)一步篩查發(fā)現(xiàn)其中有 3個(gè)基因（GFRA1, SRF,ZNF382）和腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)。
 
案例：胃癌研究（GC：原位癌；SM：轉(zhuǎn)移癌）
 
（4）藥物療效預(yù)測標(biāo)志物（精準(zhǔn)醫(yī)療）
miR-26a 的研究：
前期研究發(fā)現(xiàn)miR-26a低表達(dá)是病人生存的風(fēng)險(xiǎn)因素。對這些病人使用α-干擾素治療發(fā)現(xiàn)，只有對miR-26a表達(dá)很低的病人用α-干擾素治療才有效，不管是發(fā)現(xiàn)隊(duì)列還是驗(yàn)證隊(duì)列；當(dāng)miR-26a表達(dá)量很高時(shí)，沒有效果。這類標(biāo)志物很大的價(jià)值就在于在臨床上，對于大量 的腫瘤患者，可以判斷什么時(shí)候用什么藥。