慢性代謝性疾病（肥胖，糖尿病，動(dòng)脈粥樣硬化，脂肪肝等）已經(jīng)成為威脅人類(lèi)健康的重要因素之一。尤其是全球糖尿病患者人數(shù)持續(xù)增長(zhǎng)，國(guó)際糖尿病聯(lián)盟預(yù)測(cè)2017年全球糖尿病的患病人群已達(dá)到4.25億人，預(yù)計(jì)到2045年將達(dá)到6.29億人。其中2型糖尿病占90%以上，嚴(yán)重危害人類(lèi)健康，影響患者生活質(zhì)量。目前臨床上糖尿病的治療仍主要依賴(lài)降糖藥物，而面對(duì)病因復(fù)雜、個(gè)體差異大的Ⅱ型糖尿病，傳統(tǒng)降糖藥物的治療效果存在不同程度的局限及不良反應(yīng)。因此，臨床迫切需要安全有效、基于不同作用機(jī)制的抗糖尿病治療藥物供臨床醫(yī)生為不同的患者制定針對(duì)性的治療方案。

脂肪酸結(jié)合蛋白 (Fatty acid-binding protein，F(xiàn)ABP) 是脂質(zhì)結(jié)合蛋白超家族成員，在脂肪酸的攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)及代謝調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要的作用，并涉及生物體的其它生命過(guò)程。而 FABP4 作為該家族的重要成員，主要表達(dá)于脂肪細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞中，其能夠可逆結(jié)合游離脂肪酸及其它疏水性配體，從而影響其在細(xì)胞內(nèi)定位，它還能通過(guò)蛋白間相互作用形成脂肪酸信號(hào)的傳感器，成為調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)代謝及炎癥通路的關(guān)鍵因子。FABP4 基因敲除的小鼠可以提高胰島素敏感性和改善口服糖耐量。因此，其是治療Ⅱ型糖尿病等代謝性疾病的潛在藥物靶標(biāo)。

目前尚未有 FABP4 抑制劑進(jìn)入臨床研究，其原因主要是因?yàn)榛�合物的理化性質(zhì)差，選擇性差，尤其是抑制 FABP3 將導(dǎo)致嚴(yán)重的心肌損傷。此外,FABP4 的抑制會(huì)導(dǎo)致FABP5 的功能性代償。因此，尋找活性強(qiáng)、選擇性高、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)好的 FABP4 小分子抑制劑已成為研發(fā)的熱點(diǎn)。最近一項(xiàng)研究報(bào)道了通過(guò)基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)發(fā)現(xiàn)高選擇性 FABP4 小分子抑制劑， 其不僅具有良好的體內(nèi)外活性，而且具有優(yōu)良的代謝穩(wěn)定性和體內(nèi)降糖效果。

研究動(dòng)態(tài)

首先，作者利用基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)對(duì)化合物9進(jìn)行多輪的結(jié)構(gòu)改造，最終發(fā)現(xiàn)了化合物 16dk 和 16do，其對(duì) FABP4 的 K_i 值分別為 0.21 μM 和 0.20 μM, 優(yōu)于陽(yáng)性藥 BMS309403（圖1）。有意思的是他們發(fā)現(xiàn)在化合物苯環(huán)的2位引入 F 原子活性消失，而在苯環(huán)的4位和6位引入F原子活性提高，這一原因是由于在2位引入取代基會(huì)與磺酰胺中的一個(gè)氧原子發(fā)生碰撞，進(jìn)而導(dǎo)致苯環(huán)角度發(fā)生43度的偏轉(zhuǎn)，從而破壞了蛋白中水分子介導(dǎo)的氫鍵網(wǎng)絡(luò)，使得活性消失。而在4位和6位引入F原子的化合物 16dk 和 16do 與靶蛋白的結(jié)合構(gòu)象基本一致。共晶復(fù)合物結(jié)果揭示了這些現(xiàn)象（圖2）。

圖1. 兩種化合物（圖片來(lái)源：《European Journal of Medicinal Chemistry》）

圖2. 化合物與FABP4蛋白的共晶復(fù)合物

（A）16di（藍(lán)色）與16do與FABP4的共晶復(fù)合物。

（B）FABP4蛋白中水分子介導(dǎo)的氫鍵網(wǎng)絡(luò)（圖片來(lái)源：《European Journal of Medicinal Chemistry》）

隨后作者又挑選了代表性化合物進(jìn)行選擇性測(cè)試，結(jié)果顯示化合物對(duì) FABP3 具有很好的選擇性，可以避免一些心肌損傷的毒副作用。體外肝微粒體穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)證明化合物 16dk 和 16do 在小鼠、大鼠和人的肝微粒體中均具有很好的代謝穩(wěn)定性。糖尿病模型小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，化合物 16dk 和 16do 可以改善小鼠的空腹血糖，提高胰島素敏感性，改善口服糖耐量（圖3）。血清指標(biāo)測(cè)定顯示，化合物可以降低谷草轉(zhuǎn)氨酶，谷丙轉(zhuǎn)氨酶，甘油三酯，游離脂肪酸的含量，表明化合物可以改善和肝功能脂質(zhì)代謝狀況（圖4）。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，對(duì)小鼠體重和重要臟器官進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)其重量無(wú)明顯差異，表明兩個(gè)化合物無(wú)明顯毒性。

圖3. 化合物16dk和16do的體內(nèi)藥效

（A）化合物對(duì)小鼠空腹血糖的影響；

（B-E）化合物對(duì)小鼠口服糖耐量的影響；

（F）化合物對(duì)小鼠的胰島素敏感性影響（圖片來(lái)源：《European Journal of Medicinal Chemistry》）

圖4. 化合物 16dk 和 16do 對(duì)小鼠血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)，甘油三酯(TG)，總膽固醇(TCH)，和游離脂肪酸(NEFA)含量的影響（圖片來(lái)源：《European Journal of Medicinal Chemistry》）

M君有話(huà)說(shuō)：

FABP4 作為調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)代謝及炎癥通路的關(guān)鍵因子，是具有極大潛力的治療Ⅱ型糖尿病及動(dòng)脈粥樣硬化等代謝性疾病的藥物靶標(biāo)。本研究利用基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)發(fā)現(xiàn)了選擇性 FABP4 小分子抑制劑，為開(kāi)發(fā)新型治療Ⅱ型糖尿病及動(dòng)脈粥樣硬化等代謝性疾病的藥物提供指導(dǎo)意義。

參考文獻(xiàn)：

[1] Yingxia Li, et al. From Hit to Lead: Structure-based Discovery of Naphthalene-1-Sulfonamide Derivatives as Potent and Selective Inhibitors of Fatty Acid Binding Protein 4. Eur. J. Med. Chem., 2018, 154, 44-59.

相關(guān)產(chǎn)品

BMS-309403

BMS-309403是有效，選擇和可滲透細(xì)胞的脂肪酸結(jié)合蛋白 (aFABP) 抑制劑。

HTS01037

HTS01037是結(jié)合脂肪酸的抑制劑。它也是由 AFABP / aP2 介導(dǎo)的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的拮抗劑，K_i值為 0.67 μM。