五羥色胺（5-HT)屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛應(yīng)用于治療肥胖和抑郁癥等疾病中。目前研究表明5-HT至少存在14種不同的受體，通過不同的信號通路調(diào)控體重、情緒，這種受體復(fù)雜性帶來了諸多藥物作用的不確定性。

第二代抗精神藥物（氯氮平和奧氮平）通過結(jié)合不同的5-HT受體改善不同的精神癥狀，但會引起高達60%的患者出現(xiàn)饑餓感和體重增加等不良反應(yīng)。

動物實驗表明降低大腦5-HT引起過度攝食，導(dǎo)致肥胖的發(fā)生；而促進5-HT含量則抑制進食。5-HT的抑制食欲作用主要由下丘腦阿黑皮素原（POMC）神經(jīng)元上表達的5-HT 2C受體（5-HT2CR）介導(dǎo)的。

2022年12月15日美國貝勒醫(yī)學(xué)院徐勇教授在Nature Medicine雜志上發(fā)表文章揭示了嚴重肥胖患者中存在5-HT 2C受體突變，這種突變可引起機體不適應(yīng)行為。

圖1:肥胖者出現(xiàn)5-HT 2C受體的基因突變

研究人員通過對2548名肥胖者和1117名健康成年人（體重正常)進行外顯子測序發(fā)現(xiàn)19名肥胖患者中編碼5-HT 2C受體的基因存在13個罕見的突變，這些攜帶突變基因的肥胖患者均有過度飲食、體重增加的病史。進一步通過離體實驗發(fā)現(xiàn)在這些5-HT 2C受體的基因突變體中，F(xiàn)327L 突變體能夠明顯引起5-HT 2C受體功能障礙，定位實驗發(fā)現(xiàn)F327L 突變體位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上。
 

圖2：F327L 突變體小鼠促進小鼠肥胖

進一步通過CRISPR-Cas9 技術(shù)將5-HT2CR-F327L 突變體敲入小鼠（簡稱F327L 突變體小鼠）后，即便是在普通飲食后出現(xiàn)過度攝食、體重增加，脂肪脂肪增多。在高脂飲食后可加速小鼠肥胖。5-HT2CR激動劑可抑制小鼠食欲，但這種抑制作用在F327L 突變體小鼠中被減弱，這就表明5-HT2CR-F327L 突變體通過促進攝食增加體重。

免疫熒光實驗發(fā)現(xiàn)5-HT2CR激動劑可激活下丘腦POMC神經(jīng)元，但在F327L 突變體小鼠這一激活作用被抑制，電生理實驗也進一步發(fā)現(xiàn)F327L 突變體小鼠中POMC神經(jīng)元的放電頻率降低，5-HT2CR激動劑引起的POMC神經(jīng)元去極化在F327L 突變體小鼠中減弱，這就表明F327L 突變體小鼠對5-HT2CR激動劑的反應(yīng)減弱。

已有研究表明5-HT信號參與威脅引起的防御反應(yīng)。通過闖入者實驗發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)327L 突變體小鼠在面對陌生入侵小鼠后，防御行為增強。在三箱社交實驗中，F(xiàn)327L 突變體小鼠與其他小鼠的社交互動行為明顯減少。在高架實驗中，F(xiàn)327L 突變體小鼠進入開放臂的時間增多，表現(xiàn)出抗焦慮狀態(tài)。

本文通過肥胖患者遺傳學(xué)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)存在編碼5-HT2CR基因存在多個突變，其中F327L 突變體影響5-HT2CR功能最為明顯，進一步將F327L 突變體敲入小鼠中發(fā)現(xiàn)這種突變可引起肥胖和社交行為障礙。并進一步揭示了黑素皮質(zhì)素受體激動劑可能有效治療攜帶HTR2C變體嚴重肥胖患者。

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