疾病概述
每年5月15日，是國(guó)際黏多糖貯積癥關(guān)愛(ài)日，當(dāng)孩子有面容粗糙、發(fā)育遲緩、關(guān)節(jié)粗大、頭大、“雞胸”、肝脾腫大、心臟異常甚至智力減退等癥狀，一定要小心黏多糖貯積癥。黏多糖，又叫糖胺聚糖，是廣泛存在于人體細(xì)胞中的大分子物質(zhì)，黏多糖是一個(gè)大家族，你的皮膚白嫩、關(guān)節(jié)靈活、心明眼亮，和“黏”家族成員大有關(guān)系。

黏多糖貯積癥（mucopolysaccharidosis, MPS）是由于黏多糖 （glycosaminoglycans, GAGs）降解相關(guān)的溶酶體酶先天性缺乏，相關(guān)酶的缺乏使得人體內(nèi)的硫酸皮膚素（dermatansulfate，DS）、硫酸乙酰肝素（heparansulfate, HS）、硫酸角質(zhì)素 （keratansulfate, KS）、硫酸軟骨素 （chondroitinsulfate, CS）或透明質(zhì)酸 （hyaluronan）的分解代謝受到損害，使不同的黏多糖不能完全被降解，而在各種組織溶酶體和細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix, ECM）內(nèi)沉積，導(dǎo)致組織和器官的功能損害，廣泛累積心臟、肺臟、骨骼、關(guān)節(jié)和胃腸系統(tǒng)，可造成面容異常、神經(jīng)系統(tǒng)受累、骨骼畸形、肝脾增大、心臟病變、角膜混濁等。目前，針對(duì)部分類型的黏多糖貯積癥，已有酶替代療法，造血干細(xì)胞移植等治療方法[1-2]｡
 

圖1 2例黏多糖貯積癥Ⅱ型患者的特殊面容[3]

病因和流行病學(xué)
黏多糖貯積癥共分為7型（表1），涉及11個(gè)基因編碼的11種溶酶體酶，除MPSⅡ型為X連鎖隱性遺傳外，其余皆屬常染色體隱性遺傳。所有黏多糖貯積癥的酶學(xué)分析是該病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。

表1 黏多糖貯積癥的分類、分子機(jī)制以及發(fā)病率[1]

MPS類型
相對(duì)較為最常見(jiàn)且研究比較深入的黏多糖貯積癥有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ和Ⅶ型（表1）。
1、黏多糖貯積癥Ⅰ型（OMIM 252800）
由α-L-艾杜糖苷酸酶（Alpha-L-Iduronidase, IDUA）基因突變引起的一種常染色體隱性遺傳病。到目前為止已有209種基因突變體被報(bào)道，無(wú)明顯的突變熱點(diǎn)。該病的臨床表現(xiàn)具有廣泛的變異性，分為三種亞型：重型Hurler綜合征（OMIM 607014）；中間型Hurler/Scheie綜合征 （OMIM 607015；輕型Scheie綜合征 （OMIM 607016）。

2、黏多糖貯積癥Ⅱ型（OMIM 309900）
又稱Hunter綜合癥，是由艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶（Iduronate-2-sulfatase, IDS）基因突變引起的一種X染色體隱性遺傳病。已經(jīng)報(bào)道了516種基因突變體，突變出現(xiàn)在外顯子和剪接區(qū)域。MPSⅡ型為X連鎖隱性遺傳病，通常男性患病，女性多為攜帶者，但亦有少數(shù)女性患兒的病例報(bào)道，可能與X染色體非隨機(jī)失活有關(guān)[3-4]。

3、黏多糖貯積癥Ⅲ型
又稱為圣菲利波綜合癥（Sanfilippo），是一組常染色體隱性遺傳病，在亞洲MPSs病例中所占比率為18.4%。根據(jù)基因突變所涉及的4個(gè)不同的基因編碼的硫酸類肝素降解酶的缺陷，分為A、B、C、D4種亞型｡

4、黏多糖貯積癥Ⅳ型
又稱莫爾基奧綜合征（Morquio），是一種常染色體隱性遺傳病，包括黏多糖貯積癥ⅣA和黏多糖貯積癥ⅣB兩個(gè)亞型。ⅣA型也稱為MorquioA綜合征，是GALNS突變所致的一種溶酶體貯積癥，以骨骼畸形為主要特征，累及多系統(tǒng)，在大約217種突變中，錯(cuò)義突變是最常見(jiàn)的。ⅣB型是由于GLB1基因突變導(dǎo)致，大約有181種不同的突變被報(bào)道，大多數(shù)基因均可在GM1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥和MPSⅣB型患者中檢測(cè)到[5]。

5、黏多糖貯積癥Ⅵ型（OMIM 253200）
又稱為拉米氏綜合征（Maroteaux-Lamy），是一種是由半乳糖胺-4-硫酸酯酶 （N-acetylgalactosamine-4-sulfatase），又稱為芳基硫酸酯酶B （arylsulphatase B, ARSB缺失引起的常染色體隱性遺傳病，約占比率為1.4%｡目前已發(fā)現(xiàn)大約161種突變體中，常見(jiàn)的突變有在中間表型患者中的p.Y210C和嚴(yán)重表型患者中的p.L72R、p.R160X和p.R315Q｡

6、黏多糖貯積癥Ⅶ型（OMIM 253220）
又稱為Sly綜合征，是一種由β-葡糖醛酸苷酶（Glucuronidase beta, GUSB）缺失引起的常染色體隱性遺傳病，在亞洲人群中暫沒(méi)發(fā)現(xiàn)病例報(bào)道。目前報(bào)道的55種突變體中，最常見(jiàn)的錯(cuò)義突變?yōu)樵谒�減表型患者中的p.L176F[1]｡

臨床表現(xiàn)
各型MPS均表現(xiàn)為慢性進(jìn)行性病程、多器官系統(tǒng)受累、多發(fā)性骨發(fā)育不良、多關(guān)節(jié)活動(dòng)受限等，并可能伴隨智力發(fā)育障礙（表2）。典型的X線表現(xiàn)為頭顱前后徑增長(zhǎng)形成舟狀頭；肋骨槳形或飄帶狀；胸腰椎椎體前端發(fā)育不良，呈子彈頭樣或鳥(niǎo)嘴樣改變；脊柱后突畸形。指骨遠(yuǎn)端及掌骨近端變尖[2]｡

1、黏多糖貯積癥Ⅰ型：典型患者出生時(shí)正常，于6個(gè)月~1歲面容逐漸變形，面中部變扁、鼻梁增寬、角膜混濁、耳聾、頭大、前后徑長(zhǎng)，前額突出，關(guān)節(jié)僵硬、爪形手、雞胸和腰椎后突等｡常于2~5歲出現(xiàn)心臟瓣膜增厚、心肌病或充血性心力衰竭，5歲出現(xiàn)肝脾大，精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后，一般存活至10歲左右。MPSⅠ型輕型患者5歲以后出現(xiàn)癥狀，輕度面容畸變、角膜混濁和手足關(guān)節(jié)僵硬，智力正常，壽命相對(duì)較長(zhǎng)，臨床癥狀在各亞型之間有互相重疊，但生化檢查結(jié)果在各型之間無(wú)顯著差異｡

2、黏多糖貯積癥Ⅱ型：此型為X連鎖隱性遺傳病，絕大多數(shù)患者為男性，極少數(shù)女性攜帶者發(fā)病｡根據(jù)發(fā)病年齡及臨床表現(xiàn)MPSⅡ型可分為重型和輕型：（1）重型患者發(fā)病早，多累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)�；純捍嬖谡J(rèn)知障礙和重度行為障礙，智力落后較為嚴(yán)重，癥狀進(jìn)展較快，患兒可出現(xiàn)反復(fù)呼吸道感染、心力衰竭，常在青少年時(shí)期因神經(jīng)系統(tǒng)退化和心肺功能衰竭而死亡，一般難以存活到成年｡（2）輕型患者輕型起病較晚，臨床癥狀較輕，主要以皮膚、骨骼改變?yōu)橹鳎�一般不累及中樞神�?jīng)系統(tǒng)｡患兒具有正常認(rèn)知和智力發(fā)育,進(jìn)展較為緩慢，可存活到50歲以上[3]｡

3、多糖貯積癥Ⅲ型：根據(jù)致病基因和酶缺陷不同分為A、B、C及D共4種亞型，其中以A型發(fā)病率最多｡4種亞型臨床表現(xiàn)相同，主要表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)漸進(jìn)性損害（包括智力和語(yǔ)言發(fā)育遲緩），機(jī)能亢進(jìn)，睡眠質(zhì)量差，多毛癥，面孔畸形，攻擊性行為，步態(tài)障礙，腹瀉，并常伴有關(guān)節(jié)僵直和肝脾大等體征。MPSⅢ型X線平片通常表現(xiàn)為輕度的骨軟骨營(yíng)養(yǎng)不良，頭顱MRI表現(xiàn)為：腦萎縮，白質(zhì)信號(hào)增高，血管周圍間隙增大，呈囊性篩孔狀改變，靜脈竇擴(kuò)大，腦積水，柔腦膜增厚和椎管狹窄癥[6]｡

4、黏多糖貯積癥Ⅳ型：分為A和B亞型,臨床表現(xiàn)相同，在兒童期發(fā)病的患者表型嚴(yán)重且病情發(fā)展快速，晚發(fā)的患者病情發(fā)展相對(duì)緩慢。患兒剛出生時(shí)表現(xiàn)正常，隨著年齡增長(zhǎng)，逐漸發(fā)展至嚴(yán)重骨骼關(guān)節(jié)異常及一系列其他臟器損傷，導(dǎo)致身材矮小、骨骼畸形、呼吸系統(tǒng)疾病、脊髓壓迫、心臟病變、視力及聽(tīng)力損傷、牙齒畸形等，部分患者有心瓣膜病，嚴(yán)重骨骼畸形可致心肺功能減低和脊髓壓迫等[5]。

5、黏多糖貯積癥Ⅵ型：臨床表現(xiàn)與MPSⅠ型相似，不同之處是患者智力正常｡

6、黏多糖貯積癥Ⅶ型：臨床表現(xiàn)輕重不同，重者可表現(xiàn)為嚴(yán)重胎兒水腫，輕者表現(xiàn)為輕度脊柱骨骺發(fā)育不良，典型患者表現(xiàn)為肝脾大，骨骼異常，面容特殊，不同程度智力落后｡

表2 黏多糖貯積癥各型的臨床表現(xiàn)[8]

輔助檢查
1、影像學(xué)檢查：
（1）骨骼X線片檢查，包括脊柱正側(cè)位片、胸部正位片、左手及腕部正位片、髖關(guān)節(jié)、骨盆正位片、頭顱側(cè)位片等。骨骼X線片改變可見(jiàn)脊柱側(cè)凸、脊柱后凸，椎體前緣呈鳥(niǎo)嘴樣改變；飄帶肋，鎖骨近端增寬；掌骨近端狹窄，遠(yuǎn)側(cè)變寬，末端不規(guī)則；長(zhǎng)骨骨干短，跗骨發(fā)育不全和增厚；J形蝶鞍等｡

（2）其他影像學(xué)檢查，CT及磁共振成像 (magnetic resonance imaging，MRI)檢查：CT往往能夠顯示患兒骨關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的具體及細(xì)節(jié)改變。CT平掃及重建影像可見(jiàn)枕頸部結(jié)構(gòu)畸形（圖2），如齒突缺如或短小、寰樞椎脫位，部分患者可能存在顱底凹陷｡胸腰椎CT常常顯示椎體扁平或橢圓形變，前方鳥(niǎo)嘴樣突出、后方呈扇貝樣改變｡MRI檢查可發(fā)現(xiàn)脊髓是否受壓，明確受壓部位，以及其他細(xì)節(jié)性的結(jié)構(gòu)改變，如腦脊液信號(hào)影消失或改變、硬膜囊增厚、中央管狹窄、脊髓水腫、灰質(zhì)受累、齒突發(fā)育不良等[5]｡
 

圖2 圖①②③雙手掌指骨粗短，近節(jié)指骨遠(yuǎn)端變尖，指骨基底部、掌骨遠(yuǎn)端干骺端增寬、凹陷，雙側(cè)尺骨遠(yuǎn)端變尖；腰椎1~2錐體后突，胸11~腰3錐體前緣變尖，呈舌狀突起；髂骨變形，髖臼不規(guī)則。圖④⑤脊柱后凸、側(cè)凸，胸骨前突、分節(jié)，柄、體、劍突均不融合；腰1~4錐體前緣中央突出呈舌狀改變；骨盆狹窄，髖關(guān)節(jié)間隙和恥骨聯(lián)合較寬；股骨頭骺變扁并出現(xiàn)節(jié)裂，股骨頸短而粗，形成髖外翻[7]

2、尿糖胺聚糖檢測(cè)：
尿糖胺聚糖定性和定量檢測(cè)常作為MPS初步診斷、篩查及評(píng)估療效的方法�？梢詸z出硫酸類肝素（HS）、硫酸皮膚素（DS）和硫酸角質(zhì)素（KS）條帶。黏多糖貯積癥Ⅰ型患者出現(xiàn)異常HS及DS條帶，黏多糖貯積癥Ⅳ型患者KS陽(yáng)性，MPSⅡ型患兒尿糖胺聚糖顯著增高，以DS和HS為主[3]｡

3、尿甲苯胺藍(lán)實(shí)驗(yàn)：
可用作初篩檢測(cè)，除MPSⅣ型可弱化陽(yáng)性外，其余各型均為強(qiáng)陽(yáng)性｡

4、眼科檢查：
不同程度的角膜混濁｡

5、酶活性測(cè)定：
當(dāng)白細(xì)胞或血漿中相應(yīng)的黏多糖貯積癥酶活性明顯降低或缺乏時(shí)，有確診意義｡

6、基因分析：
IDS檢出一個(gè)致病突變可確診MPSⅡ型，其他任何一個(gè)常染色體隱性遺傳黏多糖貯積癥致病基因檢出2個(gè)等位基因致病突變時(shí)有確診意。建議所有基因診斷的患者，進(jìn)一步行相應(yīng)的酶活性測(cè)定以支持基因診斷｡

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參考文獻(xiàn)及引用圖片來(lái)源：
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