Slc3a2基因敲除小鼠應用于結(jié)腸癌、皮膚癌等多種癌癥的疾病模型
SLC3A2基因是溶質(zhì)載體家族中重要的一員，在多種有增殖能力的細胞內(nèi)較高表達，并通過介導多種途徑來影響正常細胞的生長和功能。該基因的突變與腫瘤、代謝方面等疾病息息相關(guān)。
賽業(yè)生物《每周一鼠》，每周五更新，為大家講解一個小鼠模型的故事，希望對大家了解不同的小鼠模型有所幫助。今天和大家見面的是Slc3a2基因敲除小鼠。
SLC3A2基因簡介
該基因是溶質(zhì)載體家族的成員，編碼細胞表面的跨膜蛋白。該蛋白質(zhì)作為異二聚體的重鏈存在，通過二硫鍵共價結(jié)合到輕鏈上。該基因編碼的轉(zhuǎn)運蛋白在調(diào)節(jié)細胞內(nèi)鈣水平和轉(zhuǎn)運L型氨基酸方面發(fā)揮著重要作用。與該基因相關(guān)的疾病有賴氨酸尿蛋白不耐受和胱氨酸尿癥。其相關(guān)途徑包括環(huán)孢菌素A對升高的血小板胞質(zhì)Ca2+和mRNA、蛋白質(zhì)和代謝物誘導途徑的反應。
SLC3A2（又名CD98與CD98HC）基因編碼跨膜糖蛋白CD98，CD98是一種Ⅱ型跨膜蛋白，它可與幾種L型氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白（輕鏈）中的一種共價結(jié)合，形成功能性異二聚體大中性氨基酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)。研究發(fā)現(xiàn)CD98在腸道炎癥狀態(tài)下表達增加，調(diào)節(jié)腸道上皮細胞中的CD98的表達有助于治療和預防炎癥性腸道疾�。↖BD、結(jié)腸炎相關(guān)癌癥）[1,2]。此外，SLC3A2與整合素功能的調(diào)節(jié)有關(guān)，其在各種整合素的調(diào)解過程中發(fā)揮重要作用，最近的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)SLC3A2與硬度依賴性皮膚腫瘤有關(guān)，可調(diào)節(jié)整合素機械傳感和剛性傳感[3,4]。
圖1 SLC3A2基因相關(guān)信息
來源：RDDC罕見病數(shù)據(jù)中心
（https://rddc.tsinghua-gd.org/details/gene?gene=xpVeR2）
SLC3A2基因敲除小鼠模型的應用
1.結(jié)腸癌
CD98在維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)與先天免疫反應中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。Nguyen[1]等研究人員在Slc3a2基因1和2號外顯子兩側(cè)插入loxp位點，產(chǎn)生CD98fl/fl小鼠（圖2）,并將這些小鼠與Villin-Cre（VilCre）雜交，產(chǎn)生IEC（腸上皮細胞）特異性CD98基因敲除小鼠（CD98fl/+ VilCre）。研究結(jié)果表明，CD98fl/+ VilCre小鼠對AOM/DSS誘導的敏感性低于CD98fl/+小鼠，CD98fl/+ VilCre小鼠體重減輕減少、死亡率降低。與CD98fl/+小鼠相比，CD98fl/+ VilCre小鼠的結(jié)腸腫瘤數(shù)量與大小均較低，病理組織學結(jié)果亦表明CD98fl/+ VilCre小鼠具有更小的腺瘤、結(jié)腸炎性細胞浸潤更少。與CD98fl/+小鼠相比，CD98fl/+ VilCre小鼠促炎細胞因子和趨炎因子含量低于CD98fl/+小鼠（圖3）。以上結(jié)果表明，IEC特異性CD98下調(diào)通過減少炎癥誘導的細胞因子/趨化因子產(chǎn)生和IEC增殖來減輕結(jié)腸炎相關(guān)癌癥（CAC）小鼠模型中的腫瘤發(fā)病率和腫瘤大小。
圖2 Slc3a2基因敲除小鼠模型的建立[1]
圖3 AOM/DSS誘導Slc3a2基因敲除小鼠CAC表型[1]
圖注：A：CAC誘導方案。小鼠腹腔注射AOM（偶氮甲烷）7天，再進行2個周期的DSS處理（1個周期是8天的2.5%DSS然后14天的H2O）。顯示了CAC方案不同階段小鼠的存活率和體重變化百分比。B：小鼠結(jié)腸中的腫瘤數(shù)量。C：顯微鏡觀察腫瘤大小。D：H&E染色結(jié)腸腫瘤。比例尺：100μm。E：結(jié)腸細胞因子/趨化因子mRNA水平。
2.皮膚癌
癌細胞中存在CD98hc（CD98重鏈）的過度表達，CD98可影響腫瘤細胞的增殖，引發(fā)上皮癌。Estrach[4]等研究者將CD98fl/fl與K14CreERT2小鼠雜交產(chǎn)生表皮基底層CD98hc缺失小鼠（K14CreERT2；CD98fl/fl），并采用兩階段化學皮膚致癌方案（DMBA/TPA）誘導皮膚癌。結(jié)果表明，CD98hc缺失小鼠的乳頭狀瘤形成時間延遲了8周，在TPA誘導25周后，每只CD98hc缺失小鼠皮膚上平均有2個乳頭狀瘤且腫瘤的多樣性低，而每只對照組小鼠皮膚上平均有10個乳頭狀瘤。與對照小鼠相比，CD98hc缺失小鼠皮膚僅偶爾出現(xiàn)表皮增生（圖4）。綜上可知，CD98hc在Ras誘導的乳頭狀瘤中具有促腫瘤功能。
圖4 DMBA/TPA誘導Slc3a2基因敲除小鼠皮膚癌表型[4]
總結(jié)
研究發(fā)現(xiàn)，小鼠Slc3a2功能的喪失所致的代謝、腫瘤性疾病具有潛在臨床價值，揭示了其作為有效的分子治療靶點之一。對該基因的深入研究有助于探討相關(guān)疾病的發(fā)病機制，同時亦有助于此類疾病治療新方法的研究。
賽業(yè)小鼠模型構(gòu)建
賽業(yè)生物構(gòu)建了同類型的基因敲除小鼠與條件性基因敲除小鼠，更有活體小鼠已加入『紅鼠資源庫』，快至兩周發(fā)貨，助力科學研究。
Slc3a2基因敲除小鼠
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品系名稱：
C57BL/6J-Slc3a2em1Cya
品系編號：
KOCMP-17254-Slc3a2-B6J-VA
產(chǎn)品編號：
S-KO-03170
應用方向：
❖ 免疫系統(tǒng)
❖ 腫瘤研究
❖ 內(nèi)穩(wěn)態(tài)/代謝
打靶方案：
Slc3a2基因敲除小鼠打靶方案示意圖參考文獻：
[1]Nguyen HT, Dalmasso G, Torkvist L, Halfvarson J, Yan Y, Laroui H, Shmerling D, TalloneT, D'Amato M, Sitaraman SV, Merlin D. CD98 expression modulates intestinal homeostasis, inflammation, and colitis-associated cancer in mice. J Clin Invest. 2011 May;121(5):1733-47. doi: 10.1172/JCI44631. Epub 2011 Apr 1. PMID: 21490400; PMCID: PMC3083801.
[2]Yan Y, Vasudevan S, Nguyen HT, Merlin D. Intestinal epithelial CD98: an oligomeric and multifunctional protein. Biochim Biophys Acta. 2008 Oct;1780(10):1087-92. doi: 10.1016/j.bbagen.2008.06.007. Epub 2008 Jun 24. PMID: 18625289; PMCID: PMC2602860.
[3]Feral CC, Nishiya N, Fenczik CA, Stuhlmann H, Slepak M, Ginsberg MH. CD98hc (SLC3A2) mediates integrin signaling. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Jan 11;102(2):355-60. doi: 10.1073/pnas.0404852102. Epub 2004 Dec 29. PMID: 15625115; PMCID: PMC544283.
[4]Estrach S, Lee SA, Boulter E, Pisano S, Errante A, Tissot FS, Cailleteau L, Pons C,Ginsberg MH, Féral CC. CD98hc (SLC3A2) loss protects against ras-driven tumorigenesis by modulating integrin-mediated mechanotransduction. Cancer Res. 2014 Dec 1;74(23):6878-89. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-0579. Epub 2014 Sep 29. PMID: 25267066; PMCID: PMC5120678.
