帕金森病是一種常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，而有一種早發(fā)型帕金森病則往往容易被漏診或誤診。與之相關(guān)的ATP13A2是一種ATP跨膜蛋白，該基因上的致病突變會(huì)導(dǎo)致早發(fā)型帕金森病(EOPD)和Kufor-Rakeb綜合征(KRS)。患者會(huì)在青少年時(shí)期出現(xiàn)認(rèn)知障礙、運(yùn)動(dòng)能力下降和腦萎縮等癥狀。

賽業(yè)生物《每周一鼠》，每周五更新，為大家講解一個(gè)小鼠模型的故事，希望對(duì)大家了解不同的小鼠模型有所幫助。今天和大家見(jiàn)面的是ATP13A2基因敲除小鼠。

ATP13A2基因簡(jiǎn)介
人ATP13A2（PARK9）編碼1180個(gè)氨基酸，屬于跨膜p5型ATP酶家族，P型ATP酶是一個(gè)大的蛋白質(zhì)家族，存在于原核生物和真核生物中。其在體內(nèi)表達(dá)廣泛，而且高度表達(dá)在大腦中。正常ATP13A2定位于溶酶體、內(nèi)小體和多泡體，并參與多種陽(yáng)離子（如錳離子、鋅離子等）的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，還可以抑制α-synuclein毒性，保護(hù)細(xì)胞免受錳的毒害。
 

圖1. ATP13A2基因相關(guān)信息

在ATP13A2上的許多突變都會(huì)導(dǎo)致早發(fā)性帕金森病。目前研究比較多的是第24號(hào)外顯子（c.G2629A），其純合子突變會(huì)導(dǎo)致蛋白（p.G877R）錯(cuò)義突變；另外還有F182L、G877R和G504R等，其中對(duì)G877R和G504R的研究比較多。

圖2. ATP13A2基因上臨床突變的

ATP13A2相關(guān)疾病介紹
Kufor-Rakeb綜合征（KRS）作為左旋多巴反應(yīng)性帕金森病，是一種早發(fā)性帕金森病，也是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。其特點(diǎn)是青少年期常染色體隱性黑質(zhì)紋狀體蒼白球椎體神經(jīng)變性。KRS具有帕金森病的臨床特征以及痙攣、核上性視上性麻痹和認(rèn)知能力下降。患者平均發(fā)病年齡為11±1，且表現(xiàn)出運(yùn)動(dòng)緩慢、笨拙、平衡障礙、語(yǔ)言不清和垂直凝視受限或麻痹等錐體外系受累的跡象，以及彌漫性腦和小腦萎縮。部分患者會(huì)發(fā)生全身性強(qiáng)直性陣攣性癲癇。

ATP13A2在人腦中普遍表達(dá)，但在不同腦區(qū)上，黑質(zhì)區(qū)表達(dá)最強(qiáng)。在帕金森患者黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)ATP13A2基因mRNA水平較正常對(duì)照著約高10倍。

圖3. ATP13A2基因異常引起的相關(guān)疾病

ATP13A2基因敲除小鼠
相關(guān)小鼠模型有9種，且有些模型的構(gòu)建方式是重復(fù)的，具體信息可以從RDDC官網(wǎng)中獲取（https://rddc.tsinghua-gd.org/search?type=model&query=ATP13A2）

在該模型中，研究人員首先使用在鼠的外顯子3和4之間插入篩選元件，并在外顯子2和3兩側(cè)插入loxp序列，構(gòu)建出flox小鼠后再和Cre小鼠互配刪去第二、三號(hào)外顯子，刪去之后會(huì)在4號(hào)外顯子的位置發(fā)出提前終止信號(hào)。
 

圖4. ATP13A2敲除小鼠的構(gòu)建策略^[3]

研究人員發(fā)現(xiàn)ATP13A2的缺失會(huì)導(dǎo)致特定蛋白的運(yùn)輸缺陷，并且該蛋白缺失的小鼠會(huì)出現(xiàn)與年齡相關(guān)的運(yùn)動(dòng)功能障礙，還會(huì)出現(xiàn)一些神經(jīng)病理學(xué)變化，包括神經(jīng)膠質(zhì)增生、泛素化蛋白聚集體的累積、脂褐質(zhì)沉積和內(nèi)溶酶體異常的表型。

小鼠ATP13A2功能喪失所導(dǎo)致的帕金森表型具有重要臨床意義，對(duì)該基因的深入研究有助于探討該基因?qū)е碌呐两鹕�的分子機(jī)制，同時(shí)亦可用于疾病治療新方法的研究。

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