前列腺癌(Prostate cancer, PCa)是男性最常見的腫瘤之一。對于局部晚期和轉(zhuǎn)移性前列腺癌，雄激素去勢治療最初有效，但最終會發(fā)展為耐去勢，導(dǎo)致治療效果差，死亡率高。紫杉醇(Docetaxel, DTX)，一種紫杉烷類藥物，已被證實可以延長總生存期的標(biāo)準化療藥物；然而，因為耐藥性和嚴重的副作用，限制了其在癌癥化療中的應(yīng)用。因此，需要開發(fā)生物相容的藥物釋放平臺以減少目前化療的全身副作用，提高抗癌效果。
 

 ▲  紫杉醇

隨著納米藥物的發(fā)展，利用腫瘤微環(huán)境響應(yīng)性的載藥納米傳遞系統(tǒng)已成為一種很有前途的腫瘤化療策略。腫瘤細胞相比正常細胞，會產(chǎn)生更高水平的活性氧(Reactive oxide species, ROS)，具有活性氧響應(yīng)性功能基團(如草酸酯鍵、硫酮)的載藥納米顆粒在腫瘤細胞中可以發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化，進而觸發(fā)藥物釋放；同樣，腫瘤細胞中的谷胱甘肽(Gltathione，GSH)水平比細胞外基質(zhì)高出1000倍，含有二硫鍵(Disulfide bonds, SS)的谷胱甘肽反應(yīng)性載藥納米顆粒也能在腫瘤細胞內(nèi)優(yōu)先釋放藥物。目前已有載藥納米顆粒被開發(fā)出來同時對ROS和GSH做出反應(yīng)，這為PCa化療設(shè)計無毒、雙重響應(yīng)性納米顆粒具有重要的參考意義。
 

▲  谷胱甘肽

近日，中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院腎泌尿外科中心龐俊教授課題組針對腫瘤細胞中豐富的ROS和GSH，成功地設(shè)計并開發(fā)了一種獨特的雙響應(yīng)納米載體(PCL-SS)用于DTX的傳遞和前列腺癌的治療。負載DTX的PCL-SS納米顆粒不僅在正常生理環(huán)境中穩(wěn)定，而且能迅速觸發(fā)前列腺癌細胞釋放DTX。體外實驗表明，PCL-SS@DTX納米顆粒具有良好的生物相容性，對前列腺癌細胞有較強的細胞毒作用，能抑制細胞遷移和侵襲，并誘導(dǎo)細胞凋亡。在荷前列腺癌小鼠體內(nèi)，PCL-SS@DTX納米顆�？稍谠�位腫瘤部位蓄積，通過抑制前列腺癌細胞增殖和誘導(dǎo)細胞凋亡而顯著抑制腫瘤生長，且對主要器官無明顯損傷。有理由相信，這種雙響應(yīng)性納米給藥系統(tǒng)可能為前列腺癌化療提供一種有前途的治療選擇。相關(guān)成果已發(fā)表在國際知名期刊《Materials Science and Engineering: C》。
 

▲  前列腺癌原位治療中PCL-SS@DTX納米顆粒的制備及ROS和GSH觸發(fā)DTX釋放的示意圖
 

▲  不同藥物組對原位前列腺癌的體內(nèi)抗癌作用。
(A)、實驗計劃和實施的時間表。

(B)、使用博鷺騰AniView100拍攝的DU145荷瘤小鼠經(jīng)不同藥物組處理后的體內(nèi)生物發(fā)光圖像。

(C)和(D)為各組前列腺腫瘤組織的照片和重量。

(E)、不同藥物組小鼠體重變化，箭頭表示靜脈給藥的時間點。
 

▲  使用博鷺騰AniView100拍攝的游離DiR和PCL-SS@DiR納米顆粒在DU145前列腺原位移植瘤小鼠體內(nèi)的熒光分布圖。

(A)、DU145荷瘤小鼠靜脈注射游離DiR和PCL-SS@DiR納米顆粒后的體內(nèi)熒光圖像。

(B)、靜脈注射24小時后主要器官和腫瘤組織的體外熒光圖像。

(C)、主要器官和腫瘤組織的熒光強度的定量分析。