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STING 與 cGAMP 結(jié)合導(dǎo)致 TBK1 激酶募集和活化

瀏覽次數(shù):1253 發(fā)布日期:2021-11-22  來源:MedChemExpress

      來自細菌或病毒的核酸在受感染的細胞中會產(chǎn)生強效的免疫反應(yīng),而病原體衍生核酸的檢測是宿主感知感染并啟動保護性免疫反應(yīng)的核心策略。cGAS (Cyclic GMP-AMP synthase) 是一種雙鏈 DNA 傳感器,可催化 cGAMPcyclic GMP-AMP)的合成。cGAMP,刺激通過 STING-TBK1-IRF-3 信號軸刺激誘導(dǎo) 型干擾素的生成。STING 與 cGAMP 結(jié)合后寡聚,從而導(dǎo)致 TBK1 激酶的募集和活化。然后 IRF-3 轉(zhuǎn)錄因子被招募到信號復(fù)合物中并被 TBK1 激活。在整個過程中,TBK1 的活化是 cGAS-STING 信號傳遞通路激活的關(guān)鍵步驟,可是 TBK1 如何被招募以及活化的分子機理一直不是很清楚。

     研究人員在探究 STING 突變體功能的過程中,偶然發(fā)現(xiàn)當(dāng) STING C-末端的9個氨基酸被剪切后,STING 就失去活力。通過細胞定位的方式發(fā)現(xiàn),失去 C-末端 9個氨基酸的 STING 不能與 TBK1 結(jié)合發(fā)揮相應(yīng)的生物學(xué)作用。免疫共沉淀的實驗結(jié)果再次證實了,截斷的 STING 不能和 TBK1 結(jié)合-介導(dǎo)下游 TBK1 發(fā)揮相應(yīng)的生物學(xué)功能(如圖1. 所示)。

圖1. STING 失活(剪切 C 端 9 Aa)

      隨后, 研究人員表達了野生型 STING 和它幾種突變體,并將 STING 的 9 個氨基酸一一突變?yōu)楸彼?/SPAN>(Alanine),發(fā)現(xiàn)其中- L374A 點突變會讓 STING 徹底失去活性。根據(jù) IFN-β  熒光素酶報告實驗,研究人員發(fā)現(xiàn)這些突變還會影響干擾素的表達。為了排除物種間的差異,研究人員對不同物種的 STING 氨基酸序列進行分析,發(fā)現(xiàn)結(jié)合 TBK1 的序列 PLPLRT/SD 非常保守。

為了研究 STING 如何結(jié)合TBK1,研究人員分析了 STING C-末端和 TBK1 復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)如圖2. 所示)。結(jié)構(gòu)表明 STING 的 PLPLRT/SD 模塊結(jié)合在 TBK1 二體的表面上。根據(jù)晶體結(jié)構(gòu),研究人員設(shè)計了多個 TBK1 的突變體,且用 CRISPR-Cas9 技術(shù)制備了 TBK1-knockout 細胞。研究人員對這些突變體的功能研究發(fā)現(xiàn),與 STING 結(jié)合的殘基一旦突變,就會影響 STING 下游的信號通路的激活。研究人員同時還發(fā)現(xiàn) TBK1-STING 結(jié)合區(qū)域的突變,也會影響 STING 下游信號通路發(fā)揮相應(yīng)的生物學(xué)功能。

圖2. STING C-末端和 TBK1 復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)

綜上所述,STING 保守基序 PLPLRT/SD 可介導(dǎo) TBK1 的募集和激活,影響 I 型干擾素的生成過程,進而影響其發(fā)揮相應(yīng)的生物學(xué)功能。

圖3. 文章概述圖

 

原文鏈接:

https://doi.org/10.1038/s41586-019-1228-x

相關(guān)產(chǎn)品:

BX795

BX795 是一種有效的,選擇性的 TBK1/PDK1 雙重抑制劑,IC50 值為6 nM/6 nM,對其選擇性是對 PKA,PKC,c-Kit,GSK3β 等的 50 多倍。BX795 抑制 S6K1,Akt,PKCδ 和 GSK3β 的磷酸化

cGAMP 

cGAMP (CyclicGMP-AMP) 是多細胞動物內(nèi)源性第二信使,能激發(fā)干擾素的產(chǎn)生,STING 配體和活化劑。

C-176 
C-176 是干擾素基因刺激受體 (STING) 的強效共價抑制劑。
H-151 

H-151 是一種高效、選擇性、共價的 STING 拮抗劑,能夠降低 TBK1 的磷酸化,抑制人 STING 的棕櫚;。

來源:上海皓元生物醫(yī)藥科技有限公司
聯(lián)系電話:021-58955995
E-mail:sales@medchemexpress.cn

標(biāo)簽: 激酶 TBK1
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