PROTAC與抗體偶聯(lián)藥物的結(jié)合應(yīng)用

瀏覽次數(shù)：1132　發(fā)布日期：2021-10-25　來(lái)源：MedChemExpress

PROTAC 的靶點(diǎn)

真核生物的蛋白降解途徑主要分為溶酶體途徑、泛素蛋白酶體途徑、胞液蛋白酶水解途徑和線粒體蛋白酶途徑等四種 (圖1)。其中，PROTAC 所依賴(lài)的蛋白酶體途徑主要針對(duì)細(xì)胞周期蛋白、轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞表面受體以及胞內(nèi)變性蛋白等進(jìn)行降解。

圖 1. 不同蛋白降解途徑特征

目前，PROTAC 已有靶向 ER、AR、BTK 以及 IRAK 的分子上市，不難看出，它們都是腫瘤相關(guān)蛋白。這些腫瘤相關(guān)蛋白，在特定的腫瘤細(xì)胞有特定的表型，或本身就是致癌蛋白，比如 Kras G12C，不用考慮在正常組織中的分布，可直接被降解。

如果是一個(gè)非特異性蛋白需要開(kāi)發(fā)成高靶向性的 PROTAC 該如何呢？我們總結(jié)了三種思路：一是光控 Linker 靶向釋放；二是構(gòu)建 PAC 分子；三是從 E3 連接酶的特異性上設(shè)計(jì)。

非特異性蛋白靶向思路一：光控 Linker

光控 Linker 主要分成兩種，一種是光敏基團(tuán)遮蔽，一種是光敏基團(tuán)異構(gòu)。

光敏基團(tuán)遮蔽：Xue 等將原 PROTAC 分子 dBET1 的靶蛋白 BRD4 配體 JQ1 用 4,5-dimethoxy-2-nitrobenzeneDMNB 屏蔽，活性降低了 100 倍以上，之后再用 365 nm 的光照將 dBET1 釋放，靶蛋白 BRD4 在 1 μM 濃度下幾乎完全降解 (Dmax = 93%)。

圖 2. 光控基團(tuán)遮蔽 PROTAC^[4]

光敏基團(tuán)異構(gòu)：Pfaff 等利用偶氮苯異構(gòu)體順?lè)词骄嚯x相差 3-4Â 正好與 PROTAC linker 活性與非活性差異區(qū)間類(lèi)似的特點(diǎn)，將原 PROTAC 分子 ARV-771 的 linker 用改造后包含順式偶氮苯的結(jié)構(gòu)。順式偶氮苯可以在 415 nm 的光照下變?yōu)榉词浇Y(jié)構(gòu)，恢復(fù) ARV-771 活性鏈長(zhǎng)。

圖 3. 光控基團(tuán)異構(gòu) PROTAC^[5]

非特異性蛋白靶向思路二：PAC 分子

這是一種采用了抗體偶聯(lián)藥物 (ADC) 技術(shù)的分子，這種將 PROTAC 與 ADC 結(jié)合的技術(shù)也被稱(chēng)為抗體 PROTAC 復(fù)合物 (PAC)。

Maneiro 等在曲妥珠單抗上通過(guò)一段連接子片段連上上文的 BRD4 降解劑 ARV-771，連接后的分子僅在 HER2 陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞系中降解 BRD4，而避開(kāi)了 HER2 陰性細(xì)胞。

圖 4. PAC 分子及其連接子^[6]

非特異性蛋白靶向思路三：特殊 E3 連接酶

傳統(tǒng)的 E3 連接酶選擇是 CRBN、VHL 和 IAP 等配體，其中 VHL 可以被用于受體酪氨酸激酶 (RTK) 中，可作為降解膜蛋白的一種選擇。對(duì) E3 配體的考量，除了配體本身對(duì) PROTAC 物理性質(zhì)的影響外，還可以利用特殊的 E3 配體達(dá)到組織靶向性，比如 IAP 作為凋亡抑制蛋白，在癌細(xì)胞中高表達(dá)，可以基于此開(kāi)發(fā)相應(yīng)的 PROTAC 分子，該類(lèi)分子也叫 SNIPER。

泛素樣 PHD 和環(huán)指結(jié)構(gòu)域 1 (UHRF1) 在乳腺癌等各種癌癥中均過(guò)度表達(dá)，是環(huán)指 E3 泛素連接酶亞家族的成員，它通過(guò)與 H3K9me3 形成復(fù)合物發(fā)揮作用。Senisterra 等篩選 44000 個(gè)化合物庫(kù)中破壞 UHRF1-H3K9me3 相互作用的小分子，最后通過(guò)優(yōu)化發(fā)現(xiàn)了 K_d 值為 2.4 μM 的 NV03。遺憾的是，目前還沒(méi)有基于 UHRF1 的針對(duì)乳腺癌的 PROTAC 分子被開(kāi)發(fā)。

圖 5. NV01 作用模式及優(yōu)化后 NV03 的結(jié)構(gòu)^[9]

總結(jié)：
PROTAC 分子雖然可以模塊化地構(gòu)建靶蛋白降解分子，但是靶點(diǎn)選擇性的問(wèn)題讓它對(duì)一些非特殊蛋白束手無(wú)策。好在，可以結(jié)合光控基團(tuán)和 PAC 的技術(shù)，“錦上添花”般優(yōu)化已有分子的靶向性。但最終 PROTAC 選擇性問(wèn)題的解決還是需要從根本上去改造它的結(jié)構(gòu)。

萬(wàn)丈高樓平地起，構(gòu)建 PROTAC 分子，合適的模塊是必需的。MCE 是全球前沿的科研化學(xué)品和生物活性化合物供應(yīng)商，可以為科學(xué)家提供 PROTAC 相關(guān)模塊化產(chǎn)品，目前我們已有 PROTAC、SNIPER、PROTAC-Linker Conjugate for PAC 以及它們的構(gòu)成模塊等各種產(chǎn)品在線。同時(shí)，我們還提供 PROTAC 產(chǎn)品的一體化合成服務(wù)。
PROTAC 分子設(shè)計(jì)要素:

PROTAC

dBET6
是一種高效的，選擇性的，細(xì)胞透過(guò)的基于 PROTAC 技術(shù)的 BET 降解劑，IC₅₀值為 14 nM，具有抗腫瘤活性。

PROTAC K-Ras Degrader-1
是一種基于 PROTAC 技術(shù)的有效的 K-Ras 降解劑，在 SW1573 中對(duì) K-Ras 降解率 ≥ 70%。

SNIPER

SNIPER (BRD)-1
由 IAP 拮抗劑 LCL-161 衍生物和 BET 抑制劑 (+)-JQ-1，通過(guò) linker 連接組成，誘導(dǎo) BRD4 降解。SNIPER (BRD)-1 同時(shí)抑制 cIAP1，cIAP2 和 XIAP，IC₅₀分別為 6.8 nM，17 nM 和 49 nM。

SNIPER (ABL)-020
由 Dasatinib (ABL 抑制劑) 通過(guò) linker 與 Bestatin (cIAP1 配體) 組合而成，可有效降解 BCR-ABL 蛋白。

Protac-linker conjugate for PAC

PROTAC BRD4 Degrader-5-CO-PEG3-N3
是一種用于 PAC 的 PROTAC-linker 偶聯(lián)物，包含 BRD4 降解劑 GNE-987 和 3 個(gè) PEG 的 linker。

PAC
由 ADC linker 和 PROTAC 分子組成，PAC 與抗體偶聯(lián)。與 PROTAC (不偶聯(lián) Ab) 相比，PAC 偶聯(lián)抗體之后更加顯著降低雌激素受體-α (ERα) 水平。

PROTAC BRD4 degrader for PAC-1
是一種用于 PAC 的 PROTAC-linker 偶聯(lián)物，包含嵌合體 BET 降解劑 GNE-987 和含二硫化物的 linker。

MCE 的所有產(chǎn)品僅用作科學(xué)研究或藥證申報(bào)，我們不為任何個(gè)人用途提供產(chǎn)品和服務(wù)。

參考文獻(xiàn)
1. Qi SM, Dong J, Xu ZY, Cheng XD, Zhang WD, Qin JJ. PROTAC: An Effective Targeted Protein Degradation Strategy for Cancer Therapy. Front Pharmacol. 2021 May 7;12:692574.
2. Wang Y, Le WD. Autophagy and Ubiquitin-Proteasome System. Adv Exp Med Biol. 2019;1206:527-550.
3. Ding Y, Fei Y, Lu B. Emerging New Concepts of Degrader Technologies. Trends Pharmacol Sci. 2020 Jul;41(7):464-474.
4. Xue G, Wang K, Zhou D, Zhong H, Pan Z. Light-Induced Protein Degradation with Photocaged PROTACs. J Am Chem Soc. 2019 Nov 20;141(46):18370-18374.
5. Pfaff P, Samarasinghe KTG, Crews CM, Carreira EM. Reversible Spatiotemporal Control of Induced Protein Degradation by Bistable PhotoPROTACs. ACS Cent Sci. 2019 Oct 23;5(10):1682-1690.
6. Maneiro MA, Forte N, Shchepinova MM, Kounde CS, Chudasama V, Baker JR, Tate EW. Antibody-PROTAC Conjugates Enable HER2-Dependent Targeted Protein Degradation of BRD4. ACS Chem Biol. 2020 Jun 19;15(6):1306-1312.
7. Burslem GM, Smith BE, Lai AC, Jaime-Figueroa S, McQuaid DC, Bondeson DP, Toure M, Dong H, Qian Y, Wang J, Crew AP, Hines J, Crews CM. The Advantages of Targeted Protein Degradation Over Inhibition: An RTK Case Study. Cell Chem Biol. 2018 Jan 18;25(1):67-77.e3.
8. Ohoka N, Ujikawa O, Shimokawa K, Sameshima T, Shibata N, Hattori T, Nara H, Cho N, Naito M. Different Degradation Mechanisms of Inhibitor of Apoptosis Proteins (IAPs) by the Specific and Nongenetic IAP-Dependent Protein Eraser (SNIPER). Chem Pharm Bull (Tokyo). 2019 Mar 1;67(3):203-209.
9. Senisterra G, Zhu HY, Luo X, Zhang H, Xun G, Lu C, Xiao W, Hajian T, Loppnau P, Chau I, Li F, Allali-Hassani A, Atadja P, Oyang C, Li E, Brown PJ, Arrowsmith CH, Zhao K, Yu Z, Vedadi M. Discovery of Small-Molecule Antagonists of the H3K9me3 Binding to UHRF1 Tandem Tudor Domain. SLAS Discov. 2018 Oct;23(9):930-940.
10. Morreale FE, Walden H. Types of Ubiquitin Ligases. Cell. 2016 Mar 24;165(1):248-248.e1.

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