MAPK 與 p38 MAPK

作為對(duì)外界物理和化學(xué)性質(zhì)變化的響應(yīng)，哺乳動(dòng)物細(xì)胞激活有絲分裂原激活蛋白激酶 (MAPK) 的四個(gè)特征性亞家族：ERK1/2、JNK、p38 和 ERK5。其中 p38 MAPKs 是一類保守的絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，可被多種細(xì)胞外炎癥因子 (如TNF-α, IL-1)，細(xì)菌脂多糖 LPS，趨化因子以及紫外線等多種應(yīng)激刺激激活。激活后的 p38 MAPK 通過(guò)調(diào)控下游多種酶及轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)活性，從而對(duì)細(xì)胞功能進(jìn)行調(diào)節(jié)。大量研究表明，p38 MAPK 活性對(duì)正常免疫和炎癥反應(yīng)至關(guān)重要。同時(shí)，在腫瘤發(fā)生以及缺血再灌注損傷中也起著重要作用。

MAPK經(jīng)典激活途徑

與 p38 MAPK 相關(guān)靶點(diǎn)

MAPK 經(jīng)典激活途徑是通過(guò) MAPK 激酶激酶 (MAP3K)-MAPK 激酶 (MAP2K) 途徑實(shí)現(xiàn)的。首先 MAP3K 被激活, 隨后，激活的 MAP3K 能磷酸化并激活MAP2K，接下來(lái)，MAP2K 磷酸化 MAPK，使MAPK激活。當(dāng)然，也存在與 MAP3K -MAP2K 無(wú)關(guān)的，非典型的自磷酸化激活途徑。在p38 MAPK激活途徑 (即其上游信號(hào)通路) 中，屬于MAP3K 類如 MEKK1-4，Tpl2，MLKs，ASK1/2，DLK，TAK1，TAO1/2；屬于MAP2K 類如 MKK3 和 MKK6 (有時(shí)是 MKK4，可激活 p38α)。

圖1. p38 MAPK 激活后下游靶點(diǎn)分布

p38 MAPK 包含四種亞型，分別為 p38α (MAPK 14)，p38β (MAPK 11)，p38γ (MAPK 12)，p38δ (MAPK 13)。它們具有不同的組織表達(dá)模式，p38α 在大多數(shù)細(xì)胞類型中以顯著水平普遍表達(dá)，而其他 p38 亞型似乎以更具組織特異性的方式表達(dá)，如 p38β 在腦中表達(dá)較為豐富，p38γ 是在骨骼肌中，而 p38δ 則是在內(nèi)分泌腺中。p38 MAPK 激活后，由其介導(dǎo)的下游磷酸化調(diào)節(jié)主要為兩大類蛋白，一類為轉(zhuǎn)錄因子，如 p53，ATF2，Elk1，MEF2 和 C/EBPβ，另一類為蛋白激酶，包括 MK2 (也稱為 MAPKAP2)，MSK1，MNK1 和 MNK2。

圖2. p38 MAPK 信號(hào)通路圖

如何選擇 p38 MAPK抑制劑 ?

由于 p38 MAPK 通路與眾多疾病如典型的炎癥，腫瘤相關(guān)疾病等。因此，阻斷 p38 MAPK 可能為治療許多疾病提供有效的治療方法。在實(shí)際研究中，想通過(guò)抑制 p38 MAPK 通路進(jìn)一步確定參與該疾病的蛋白或轉(zhuǎn)錄因子以及其表達(dá)，合適的抑制劑非常重要。然而，由于 p38 MAPK 通路涉及的靶標(biāo)眾多，因此不同的抑制劑的抑制機(jī)理不同。例如，有些抑制劑是通過(guò)抑制 p38 MAPK 的活性，有些抑制劑則是通過(guò)抑制 p38磷酸化。敲黑板，劃重點(diǎn)，如不清楚這些抑制劑的機(jī)制，不包括其他因素的情況，最后很可能導(dǎo)致所購(gòu)買的抑制劑達(dá)不到預(yù)期的檢測(cè)效果。

p38 MAPK 的經(jīng)典抑制劑

SB 203580 (RWJ 64809)

SB 203580 是最常見(jiàn)也是研究最多的選擇性 p38α，p38β MAPK 抑制劑 (IC₅₀: p38α=50 nM; p38β2=500 nM)。研究表明，SB 203580 可通過(guò)結(jié)合 ATP 結(jié)合袋來(lái)抑制 p38 MAPK催化活性。SB 203580 不會(huì)影響來(lái)自 p38 MAPK 上游的激活 (即不影響 p38 MAPK 的磷酸化)。而通過(guò)檢測(cè) MK2 和其底物熱休克蛋白 27 (HSP27) 磷酸化的抑制，也證明 SB 203580 抑制 p38 MAPK 的活性。

SB 202190 同 SB 203580一樣，也屬于吡啶基咪唑化合物類，是可滲透細(xì)胞的p38α，p38βMAPK 抑制劑 (IC₅₀: p38α=50 nM；p38β2=100 nM)。SB 202190 通過(guò)結(jié)合 ATP 結(jié)合袋 (Kd=38 nM) 來(lái)抑制 p38 MAPK 活性。在 LPS 處理的巨噬細(xì)胞中，SB 202190 通過(guò)抑制 p38 MAPK 通路下游特異性底物 MK2 磷酸化，從而影響 HSP27 活化。但與 SB 203580 有所不同，在某些情況下，SB 202190 也可抑制 p38 MAPK 的磷酸化。

BIRB796 (Doramapimod) 

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