miRNA 在基因調(diào)控中的作用
MicroRNA (miRNA) 是什么？“micro”“mi”是微小的意思，顧名思義，miRNA 就是小的非編碼 RNA，長度約 23 個核苷酸 (nt)，它在轉(zhuǎn)錄后的基因調(diào)控中發(fā)揮關鍵作用，包括疾病的發(fā)生、細胞分化與組織發(fā)育，細胞凋亡等等。
miRNA 從哪兒來：一般而言，在細胞核內(nèi)，通過 RNA 聚合酶 Ⅱ 轉(zhuǎn)錄生成初始 miRNA (pri-miRNA)，長約幾百到幾千個堿基不等。pri-miRNA 主要包括帽子結(jié)構(gòu)和 poly(A)，以及一個或多個發(fā)夾莖環(huán)結(jié)構(gòu) (Stem-loop) →→ 被 RNA 結(jié)合蛋白 DGCR8 高效特異性識別，并在 Drosha 蛋白的作用下，被切割成 ~70 nt 的莖環(huán)結(jié)構(gòu)，即 miRNA 的前體 (pre-miRNA) →→ 在輸出蛋白 Exportin5 的作用下運輸?shù)郊毎|(zhì)中，在 RNA 酶 Ⅲ 內(nèi)切酶 Dicer 和 TRBP（反式激活應答 RNA 結(jié)合蛋白）伴侶的作用下形成 19-23 nt 左右的成熟雙鏈 miRNA 結(jié)構(gòu) (引導鏈 miRNA 和隨從鏈 miRNA*) →→ 與 Argonaute (Ago) 蛋白和 Dicer 酶一起構(gòu)成 RNA 誘導沉默復合體 (RNA-induced silencing complex, RISC)，其中隨從鏈 miRNA* 被移除，從而形成單鏈的 miRNA。
miRNA 要到哪兒去：miRNA 的種子區(qū)域 (5’ 端的 2-8 nt) 通過序列互補原則靶向 mRNA，可直接抑制翻譯，或可導致 mRNA 不穩(wěn)定，從而降解靶蛋白。
(Ago 是 miRNA 的得力助手和保鏢，miRNA 調(diào)控靶蛋白需要通過 Ago 實現(xiàn)，Ago 還保護了 miRNA 不被降解。以 hAgo 為例，hAgo 有四個亞型 hAgo1-hAgo4，Ago 通過 miRNA 的引導，定位到靶 mRNA 的互補區(qū)域，hAgo2 通過固有的內(nèi)切核酸裂解活性來使 mRNA 沉默�；蛘吒湫偷兀ㄟ^抑制翻譯，以及誘導 mRNA 降解來發(fā)揮作用。)
作為最早發(fā)現(xiàn)、名字都很獨樹一幟的 miRNA，let-7 一直以來都是 miRNA 研究中的�？停�let-7 是個抑癌因子 (通過下調(diào) MYC、HMGA2、BLIMP1 或者 RAS 家族成員，抑制腫瘤的發(fā)展)，降低了癌癥的侵襲性、化療抗性和放射抗性 (極少數(shù)情況下，也可能作為一個原癌基因)。此外，let-7 還在諸多癌癥中差異性表達，有望成為腫瘤篩選的標記物。
另一個流量明星——miR-210，是一個原癌 miRNA，在多種癌細胞中表達顯著升高，如胰腺癌、乳腺癌。研究發(fā)現(xiàn)，沉默 miR-210-3p 可以顯著抑制臨床前模型中前列腺癌細胞的骨轉(zhuǎn)移，miR-210-3p 通過靶向 NF-κB 信號通路的負調(diào)控因子 TNIP1 和 SOCS1 促進 EMT (間充質(zhì)轉(zhuǎn)化)、侵襲和遷移，導致 NF-κB 通路的激活。此外，miR-210 是低氧誘導因子的一個重要靶點，已有研究證實，高水平的 miR-210 和體內(nèi)缺氧信號有關。
第一個靶向 miRNA 的小分子得追溯到 2008 年，Shan 等人通過熒光標簽篩選 FDA 庫，發(fā)現(xiàn)依諾沙星 (Enoxacin) 可增強 siRNA 介導的 mRNA 降解，能促進內(nèi)源性 miRNAs 的生物發(fā)生，該作用依賴于 TRBP 途徑。但因 miRNA 的特殊性，不少小分子都是靶向 AGO、TRBP 等調(diào)控 miRNA 生物發(fā)生的關鍵分子，而非直接靶向�？上驳氖�，近年，研究人員發(fā)現(xiàn)了可靶向 RNA 二級結(jié)構(gòu)的小分子。
2017 年，Matthew G. Costales 等人發(fā)現(xiàn)了 miR-210 的一個靶向小分子 Targapremir-210 (TGP-210)，TGP-210 選擇性的識別 miR-210 前體 pre-miRNA，并結(jié)合到該前體結(jié)構(gòu)的 Dicer 位點，抑制 miRNA 的成熟，從而解除 miR-210 對缺氧相關蛋白 GPD1L 活性的抑制，引發(fā)一系列的生物學反應。
TGP-210 在納摩爾級別就具有明顯的促乳腺癌細胞凋亡作用，并通過 anti-miR-210 antagomir (miR-210 拮抗劑) 陽性對照實驗發(fā)現(xiàn)，TGP-210 和 miR-210 拮抗劑具有相似的生物活性和特異性。
(TGP-210 和 miR-210 拮抗劑均影響成熟 miR-210 的表達水平，TGP-210 對其它 ~2500 個 miRNA 無明顯活性。另外貼心地給大家比對了人、小鼠和大鼠的 pre-miR-210 的序列，發(fā)現(xiàn)其成熟 miRNA 序列完全一致，pre-miRNA 序列的同源性也高達 96.6%。)
此外，在小鼠三陰性乳腺癌 (TNBC) 模型中，TGP-210 和 miR-210 拮抗劑均顯著抑制了腫瘤生長，且 TGP-210 單次腹腔注射可維持腫瘤抑制 21 天。這些結(jié)果說明，能折疊成確定的二級結(jié)構(gòu)，但三級結(jié)構(gòu)有限的 RNA 也可以作為小分子的靶標，且小分子抑制劑顯示出了意想不到的特異性。
研究不止步于此，Matthew G. Costales 團隊在 2018 年報道，2’-5’ poly(A) 寡核苷酸偶聯(lián)在 miR-96 的發(fā)夾前體結(jié)構(gòu)上，可局部激活內(nèi)源性的核糖核酸酶 (RNase L)，在細胞中選擇性切割 miR-96 的前體。miR-96 的沉默可以抑制促進 FOXO1 降解的轉(zhuǎn)錄因子，從而觸發(fā)癌細胞的凋亡。無獨有偶，該團隊在 2020 年報道了 TGP-210 的后續(xù)研究，作者將不同單位的 2’-5’ poly(A) (1-4) 寡核苷酸偶聯(lián)到 TGP-210 上，發(fā)現(xiàn) TGP-210-RL (連接 4 個單位的 2’-5’A) 具有很好的切割活性 (RIBOTAC)。
TGP-210 可結(jié)合 pre-miRNA (Kd = 160 nM)，但也能結(jié)合 DNA (Kd = 620 nM)，而優(yōu)化后的 TGP-210-RL 與 DNA 的結(jié)合活性大大降低 (Kd = 1200 nM)，且具有更高的特異性，但其與 pre-miRNA 的結(jié)合活性也有所降低 (Kd = 320 nM)。
(Dicer 位點發(fā)生單堿基突變后，無法與 TGP-210-RL 結(jié)合。)
盡管有寡核苷酸的存在，TGP-210-RL 還是可以自如地進入細胞發(fā)揮作用 (進入數(shù)量是 TGP-210 的 60%)，與 TGP-210 主要定位于細胞核不同，TGP-210-RL 主要存在于細胞質(zhì)。TGP-210 和 TGP-210-RL 均可以顯著下調(diào)成熟 miRNA 的水平。TGP-210-RL 同時顯著下調(diào) pre-miR-210 的水平，這是 TGP-210-RL 激活的 RNase L 選擇性切割 pre-miR-210 的結(jié)果。和陽性對照 LNA-210 相比，TGP-210 和 TGP-210-RL 均可引起相似的癌細胞凋亡作用，且 TGP-210-RL 活性更好。
(TGP-210 會導致 pre-miR-210 的水平升高，這與其機制是一致的。過表達 miR-210 后，LNA-210、TGP-210 和 TGP-210-RL 的凋亡作用均消失，進一步驗證了癌細胞凋亡是由抑制 miR-210 導致的。)
2020 年 12 月 Science 報道了 miRNA 靶向降解 (TDMD) 的新機制，研究發(fā)現(xiàn) ZSWIM8 Cullin-RING E3 蛋白酶體途徑靶向降解 Ago，使大量 miRNA 暴露降解。這一發(fā)現(xiàn)不僅為開發(fā) miRNA 的降解劑提供了新思路，也拉近了 miRNA 和小分子藥物的距離。
小編寄語：傳統(tǒng)意義上認為的 RNA 難以靶向、藥物篩選成本巨大等問題，常常使得 RNA 靶向小分子被忽略。但是 Matthew G. Costales 團隊的研究給了我們新啟示，一方面 Inforna 的計算程序可更好的評估小分子靶向 RNA 的選擇性和靶向性，另一方面，核糖核酸酶靶向嵌合物（TGP-210-RL，RIBOTACs）也實現(xiàn)了新突破。2020 年 12 月，該團隊又又又開發(fā)出了pre-miR-21 的小分子抑制劑 TGP-21 和 RIBOTAC TGP-21-C1-3，真是高效的團隊，這速度小編實在望塵莫及。
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參考文獻
1. Hongyu Liu, et al. Nuclear functions of mammalian MicroRNAs in gene regulation, immunity and cancer. Mol Cancer. 2018 Feb 22; 17(1): 64.
2. Dónal O'Carroll, et al. General principals of miRNA biogenesis and regulation in the brain. Neuropsychopharmacology. 2013 Jan; 38(1): 39-54.
3. Jessica Sheu-Gruttadauria, et al. Structural Basis for Target-Directed MicroRNA Degradation. Mol Cell. 2019 Sep 19; 75(6): 1243-1255. e7.
4. Evgeny Chirshev, et al. Let-7 as biomarker, prognostic indicator, and therapy for precision medicine in cancer. Clin Transl Med. 2019 Aug 28; 8(1): 24.
5. Rengen Fan, et al. Small molecules with big roles in microRNA chemical biology and microRNA-targeted therapeuticsRNA Biol. 2019 Jun; 16(6): 707-718.
6. Dong Ren, et al. Oncogenic miR-210-3p promotes prostate cancer cell EMT and bone metastasis via NF-κB signaling pathway. Mol Cancer. 2017 Jul 10; 16(1): 117.
7. Matthew G Costales, et al. Small Molecule Inhibition of microRNA-210 Reprograms an Oncogenic Hypoxic Circuit J Am Chem Soc. 2017 Mar 8; 139(9): 3446-3455.
8. Ge Shan, et al. A small molecule enhances RNA interference and promotes microRNA processing. Nat Biotechnol. 2008 Aug; 26(8): 933-40.
9. Matthew G Costales, et al. Small Molecule Targeted Recruitment of a Nuclease to RNA. J Am Chem Soc. 2018 Jun 6; 140(22): 6741-6744.
10. Matthew G Costales, et al. Targeted Degradation of a Hypoxia-Associated Non-coding RNA Enhances the Selectivity of a Small Molecule Interacting with RNA. Cell Chem Biol. 2019 Aug 15; 26(8): 1180-1186. e5.
11. Charlie Y Shi, et al. The ZSWIM8 ubiquitin ligase mediates target-directed microRNA degradation. Science. 2020 Dec 18; 370(6523):eabc9359.
12. Matthew D Disney, et al. Inforna 2.0: A Platform for the Sequence-Based Design of Small Molecules Targeting Structured RNAs. ACS Chem Biol. 2016 Jun 17; 11(6): 1720-8.
13. Blessy M Suresh, et al. A general fragment-based approach to identify and optimize bioactive ligands targeting RNA. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Dec 29;117(52):33197-33203
miRNA 的生物發(fā)生及在疾病中的作用
miRNA 從哪兒來：一般而言，在細胞核內(nèi)，通過 RNA 聚合酶 Ⅱ 轉(zhuǎn)錄生成初始 miRNA (pri-miRNA)，長約幾百到幾千個堿基不等。pri-miRNA 主要包括帽子結(jié)構(gòu)和 poly(A)，以及一個或多個發(fā)夾莖環(huán)結(jié)構(gòu) (Stem-loop) →→ 被 RNA 結(jié)合蛋白 DGCR8 高效特異性識別，并在 Drosha 蛋白的作用下，被切割成 ~70 nt 的莖環(huán)結(jié)構(gòu)，即 miRNA 的前體 (pre-miRNA) →→ 在輸出蛋白 Exportin5 的作用下運輸?shù)郊毎|(zhì)中，在 RNA 酶 Ⅲ 內(nèi)切酶 Dicer 和 TRBP（反式激活應答 RNA 結(jié)合蛋白）伴侶的作用下形成 19-23 nt 左右的成熟雙鏈 miRNA 結(jié)構(gòu) (引導鏈 miRNA 和隨從鏈 miRNA*) →→ 與 Argonaute (Ago) 蛋白和 Dicer 酶一起構(gòu)成 RNA 誘導沉默復合體 (RNA-induced silencing complex, RISC)，其中隨從鏈 miRNA* 被移除，從而形成單鏈的 miRNA。
miRNA 要到哪兒去：miRNA 的種子區(qū)域 (5’ 端的 2-8 nt) 通過序列互補原則靶向 mRNA，可直接抑制翻譯，或可導致 mRNA 不穩(wěn)定，從而降解靶蛋白。
(Ago 是 miRNA 的得力助手和保鏢，miRNA 調(diào)控靶蛋白需要通過 Ago 實現(xiàn)，Ago 還保護了 miRNA 不被降解。以 hAgo 為例，hAgo 有四個亞型 hAgo1-hAgo4，Ago 通過 miRNA 的引導，定位到靶 mRNA 的互補區(qū)域，hAgo2 通過固有的內(nèi)切核酸裂解活性來使 mRNA 沉默�；蛘吒湫偷兀ㄟ^抑制翻譯，以及誘導 mRNA 降解來發(fā)揮作用。)
圖 1. miRNA 的生物發(fā)生過程[2]
作為最早發(fā)現(xiàn)、名字都很獨樹一幟的 miRNA，let-7 一直以來都是 miRNA 研究中的�？停�let-7 是個抑癌因子 (通過下調(diào) MYC、HMGA2、BLIMP1 或者 RAS 家族成員，抑制腫瘤的發(fā)展)，降低了癌癥的侵襲性、化療抗性和放射抗性 (極少數(shù)情況下，也可能作為一個原癌基因)。此外，let-7 還在諸多癌癥中差異性表達，有望成為腫瘤篩選的標記物。
另一個流量明星——miR-210，是一個原癌 miRNA，在多種癌細胞中表達顯著升高，如胰腺癌、乳腺癌。研究發(fā)現(xiàn)，沉默 miR-210-3p 可以顯著抑制臨床前模型中前列腺癌細胞的骨轉(zhuǎn)移，miR-210-3p 通過靶向 NF-κB 信號通路的負調(diào)控因子 TNIP1 和 SOCS1 促進 EMT (間充質(zhì)轉(zhuǎn)化)、侵襲和遷移，導致 NF-κB 通路的激活。此外，miR-210 是低氧誘導因子的一個重要靶點，已有研究證實，高水平的 miR-210 和體內(nèi)缺氧信號有關。
RNA 的二級結(jié)構(gòu)也可成為小分子靶點？
第一個靶向 miRNA 的小分子得追溯到 2008 年，Shan 等人通過熒光標簽篩選 FDA 庫，發(fā)現(xiàn)依諾沙星 (Enoxacin) 可增強 siRNA 介導的 mRNA 降解，能促進內(nèi)源性 miRNAs 的生物發(fā)生，該作用依賴于 TRBP 途徑。但因 miRNA 的特殊性，不少小分子都是靶向 AGO、TRBP 等調(diào)控 miRNA 生物發(fā)生的關鍵分子，而非直接靶向�？上驳氖�，近年，研究人員發(fā)現(xiàn)了可靶向 RNA 二級結(jié)構(gòu)的小分子。
2017 年，Matthew G. Costales 等人發(fā)現(xiàn)了 miR-210 的一個靶向小分子 Targapremir-210 (TGP-210)，TGP-210 選擇性的識別 miR-210 前體 pre-miRNA，并結(jié)合到該前體結(jié)構(gòu)的 Dicer 位點，抑制 miRNA 的成熟，從而解除 miR-210 對缺氧相關蛋白 GPD1L 活性的抑制，引發(fā)一系列的生物學反應。
圖 2. TGP-210 的作用機制[7]
TGP-210 在納摩爾級別就具有明顯的促乳腺癌細胞凋亡作用，并通過 anti-miR-210 antagomir (miR-210 拮抗劑) 陽性對照實驗發(fā)現(xiàn)，TGP-210 和 miR-210 拮抗劑具有相似的生物活性和特異性。
(TGP-210 和 miR-210 拮抗劑均影響成熟 miR-210 的表達水平，TGP-210 對其它 ~2500 個 miRNA 無明顯活性。另外貼心地給大家比對了人、小鼠和大鼠的 pre-miR-210 的序列，發(fā)現(xiàn)其成熟 miRNA 序列完全一致，pre-miRNA 序列的同源性也高達 96.6%。)
圖 3. 不同物種 pre-miR-210 的序列比對 （來自數(shù)據(jù)庫 miRBase）
此外，在小鼠三陰性乳腺癌 (TNBC) 模型中，TGP-210 和 miR-210 拮抗劑均顯著抑制了腫瘤生長，且 TGP-210 單次腹腔注射可維持腫瘤抑制 21 天。這些結(jié)果說明，能折疊成確定的二級結(jié)構(gòu)，但三級結(jié)構(gòu)有限的 RNA 也可以作為小分子的靶標，且小分子抑制劑顯示出了意想不到的特異性。
TGP-210 的 2.0 版本——核糖核酸酶靶向嵌合物 (RIBOTAC)
研究不止步于此，Matthew G. Costales 團隊在 2018 年報道，2’-5’ poly(A) 寡核苷酸偶聯(lián)在 miR-96 的發(fā)夾前體結(jié)構(gòu)上，可局部激活內(nèi)源性的核糖核酸酶 (RNase L)，在細胞中選擇性切割 miR-96 的前體。miR-96 的沉默可以抑制促進 FOXO1 降解的轉(zhuǎn)錄因子，從而觸發(fā)癌細胞的凋亡。無獨有偶，該團隊在 2020 年報道了 TGP-210 的后續(xù)研究，作者將不同單位的 2’-5’ poly(A) (1-4) 寡核苷酸偶聯(lián)到 TGP-210 上，發(fā)現(xiàn) TGP-210-RL (連接 4 個單位的 2’-5’A) 具有很好的切割活性 (RIBOTAC)。
圖 4. TGP-210 和 TGP-210-RL 的結(jié)構(gòu)式比較[10]
TGP-210 可結(jié)合 pre-miRNA (Kd = 160 nM)，但也能結(jié)合 DNA (Kd = 620 nM)，而優(yōu)化后的 TGP-210-RL 與 DNA 的結(jié)合活性大大降低 (Kd = 1200 nM)，且具有更高的特異性，但其與 pre-miRNA 的結(jié)合活性也有所降低 (Kd = 320 nM)。
(Dicer 位點發(fā)生單堿基突變后，無法與 TGP-210-RL 結(jié)合。)
盡管有寡核苷酸的存在，TGP-210-RL 還是可以自如地進入細胞發(fā)揮作用 (進入數(shù)量是 TGP-210 的 60%)，與 TGP-210 主要定位于細胞核不同，TGP-210-RL 主要存在于細胞質(zhì)。TGP-210 和 TGP-210-RL 均可以顯著下調(diào)成熟 miRNA 的水平。TGP-210-RL 同時顯著下調(diào) pre-miR-210 的水平，這是 TGP-210-RL 激活的 RNase L 選擇性切割 pre-miR-210 的結(jié)果。和陽性對照 LNA-210 相比，TGP-210 和 TGP-210-RL 均可引起相似的癌細胞凋亡作用，且 TGP-210-RL 活性更好。
(TGP-210 會導致 pre-miR-210 的水平升高，這與其機制是一致的。過表達 miR-210 后，LNA-210、TGP-210 和 TGP-210-RL 的凋亡作用均消失，進一步驗證了癌細胞凋亡是由抑制 miR-210 導致的。)
2020 年 12 月 Science 報道了 miRNA 靶向降解 (TDMD) 的新機制，研究發(fā)現(xiàn) ZSWIM8 Cullin-RING E3 蛋白酶體途徑靶向降解 Ago，使大量 miRNA 暴露降解。這一發(fā)現(xiàn)不僅為開發(fā) miRNA 的降解劑提供了新思路，也拉近了 miRNA 和小分子藥物的距離。
小編寄語：傳統(tǒng)意義上認為的 RNA 難以靶向、藥物篩選成本巨大等問題，常常使得 RNA 靶向小分子被忽略。但是 Matthew G. Costales 團隊的研究給了我們新啟示，一方面 Inforna 的計算程序可更好的評估小分子靶向 RNA 的選擇性和靶向性，另一方面，核糖核酸酶靶向嵌合物（TGP-210-RL，RIBOTACs）也實現(xiàn)了新突破。2020 年 12 月，該團隊又又又開發(fā)出了pre-miR-21 的小分子抑制劑 TGP-21 和 RIBOTAC TGP-21-C1-3，真是高效的團隊，這速度小編實在望塵莫及。
| 相關產(chǎn)品 |
| Targapremir-210 (TGP-210) 一種有效的、選擇性的 miR-210 抑制劑。高親和力抑制 pre-miR-210 加工 (Kd 為 ~200 nM)。 |
| Enoxacin hydrate 是一種 miRNA 加工激活劑，可增強 siRNA 介導的 mRNA 降解并促進內(nèi)源性 miRNA 的生物發(fā)生，也可增強 TAR RNA 結(jié)合蛋白 2 (TRBP) 介導的 microRNA 加工。 |
| Aurintricarboxylic acid P2X1Rs 和 P2X3Rs 變構(gòu)拮抗劑，能夠調(diào)節(jié) miRNA 功能。 |
| SID 3712249 微小 RNA-544 (miR-544) 的生物合成抑制劑。 |
| Dexamethasone 一種糖皮質(zhì)激素受體激動劑；在 LPS 誘導的巨噬細胞炎癥反應中，抑制含有炎性 miRNA-155 的外泌體的產(chǎn)生。 |
| Tricin 一種天然類黃酮；通過上調(diào) FAK 靶向 microRNA-7 的表達來抑制 C6 膠質(zhì)瘤細胞的增殖和侵襲。 |
| Lin28-let-7a antagonist 1 對 Lin28-let-7a 的結(jié)合有明顯的拮抗作用，其對 Lin28A-let-7a-1 結(jié)合的 IC50 值為 4.03 μM。 |
| Pseudoprotodioscin 一種呋喃葡糖苷，抑制 SREBP1/2 和 microRNA 33a/b 水平，降低膽固醇和甘油三酯合成相關的基因表達。 |
參考文獻
1. Hongyu Liu, et al. Nuclear functions of mammalian MicroRNAs in gene regulation, immunity and cancer. Mol Cancer. 2018 Feb 22; 17(1): 64.
2. Dónal O'Carroll, et al. General principals of miRNA biogenesis and regulation in the brain. Neuropsychopharmacology. 2013 Jan; 38(1): 39-54.
3. Jessica Sheu-Gruttadauria, et al. Structural Basis for Target-Directed MicroRNA Degradation. Mol Cell. 2019 Sep 19; 75(6): 1243-1255. e7.
4. Evgeny Chirshev, et al. Let-7 as biomarker, prognostic indicator, and therapy for precision medicine in cancer. Clin Transl Med. 2019 Aug 28; 8(1): 24.
5. Rengen Fan, et al. Small molecules with big roles in microRNA chemical biology and microRNA-targeted therapeuticsRNA Biol. 2019 Jun; 16(6): 707-718.
6. Dong Ren, et al. Oncogenic miR-210-3p promotes prostate cancer cell EMT and bone metastasis via NF-κB signaling pathway. Mol Cancer. 2017 Jul 10; 16(1): 117.
7. Matthew G Costales, et al. Small Molecule Inhibition of microRNA-210 Reprograms an Oncogenic Hypoxic Circuit J Am Chem Soc. 2017 Mar 8; 139(9): 3446-3455.
8. Ge Shan, et al. A small molecule enhances RNA interference and promotes microRNA processing. Nat Biotechnol. 2008 Aug; 26(8): 933-40.
9. Matthew G Costales, et al. Small Molecule Targeted Recruitment of a Nuclease to RNA. J Am Chem Soc. 2018 Jun 6; 140(22): 6741-6744.
10. Matthew G Costales, et al. Targeted Degradation of a Hypoxia-Associated Non-coding RNA Enhances the Selectivity of a Small Molecule Interacting with RNA. Cell Chem Biol. 2019 Aug 15; 26(8): 1180-1186. e5.
11. Charlie Y Shi, et al. The ZSWIM8 ubiquitin ligase mediates target-directed microRNA degradation. Science. 2020 Dec 18; 370(6523):eabc9359.
12. Matthew D Disney, et al. Inforna 2.0: A Platform for the Sequence-Based Design of Small Molecules Targeting Structured RNAs. ACS Chem Biol. 2016 Jun 17; 11(6): 1720-8.
13. Blessy M Suresh, et al. A general fragment-based approach to identify and optimize bioactive ligands targeting RNA. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Dec 29;117(52):33197-33203
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