Notch 信號(hào)通路的抑制劑和檢測(cè)途徑
近期，Cell 刊登了清華大學(xué)施一公課題組大作：Structural basis of γ-secretase inhibition and modulation by small molecule drugs，該文闡述了 γ-分泌酶結(jié)合三種小分子抑制劑 (GSI) 和一種調(diào)節(jié)劑 (GSM) 的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，并首次展現(xiàn)了 γ-分泌酶結(jié)合底物與藥物的過(guò)程。
提到大名鼎鼎的 γ-分泌酶，肯定有小伙伴搶答“它是淀粉樣蛋白前體蛋白 (APP) 的切割酶，與阿爾茨海默癥有關(guān)”，但是今天，我們要說(shuō)的是 γ-分泌酶的另一重身份——Notch 通路激活的重要切割酶。
Notch 信號(hào)通路是一條在進(jìn)化中高度保守的，決定細(xì)胞命運(yùn)的重要信號(hào)通路之一。
大多經(jīng)典的信號(hào)通路 (如 RTK 信號(hào)通路) 遵循“信號(hào)-受體-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) (產(chǎn)生二次信使)-細(xì)胞核-轉(zhuǎn)錄”的信號(hào)級(jí)聯(lián)放大模式，而 Notch 通路則不按照這個(gè)套路出牌：Notch 受體與鄰近細(xì)胞的配體相互作用介導(dǎo)短時(shí)通訊，從細(xì)胞表面到細(xì)胞核基因組的信號(hào)是直接的，線性的，沒(méi)有信號(hào)級(jí)聯(lián)放大的過(guò)程。
經(jīng)典信號(hào)通路中，細(xì)胞膜上的受體就像信號(hào)接收器，接受外源信號(hào)，繼而發(fā)生下游級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)，其配體可源于細(xì)胞外基質(zhì)。而 Notch 信號(hào)通路的激活至少需要兩個(gè)細(xì)胞，發(fā)生細(xì)胞之間的直接“對(duì)接”，細(xì)胞 A 提供配體，細(xì)胞 B 提供受體，是一種獨(dú)特的依賴蛋白酶切的信號(hào)傳導(dǎo)模式。
Notch 通路由四部分組成：Notch 受體 (Notch1/2/3/4)，Notch 配體 (Delta-like ligands, DLL1/3/4；Jagged ligands, JAG1/2)，CSL-DNA 結(jié)合蛋白，下游靶基因 (Hes 家族，MYC 等)。以上 4 個(gè)因素，任何一個(gè)因素改變都會(huì)對(duì) Notch 信號(hào)傳遞產(chǎn)生影響。
Notch 的受體和配體都是膜蛋白，Notch 受體與配體結(jié)合后，經(jīng)過(guò)酶切，把有轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)活性的 Notch 蛋白片段 (NICD 或 ICN) 釋放出來(lái)，再與轉(zhuǎn)錄因子 CSL 結(jié)合，調(diào)節(jié)下游基因表達(dá)。
行走江湖，Notch 有著名“三剪”。
一剪 Notch 現(xiàn)形：Notch 以無(wú)活性的單肽前體形式在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成，此時(shí)的未成熟蛋白包括 Notch 膜外受體部分，跨膜區(qū)域以及胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域 NICD 三個(gè)部分。Notch 初始蛋白被合成之后，轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞高爾基體內(nèi)，被高爾基體網(wǎng)絡(luò)中的 Furin 轉(zhuǎn)化酶蛋白水解切割，經(jīng)過(guò)第一次酶切 (S1 cleavage) 后形成異二聚體形式的成熟 Notch 受體并轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞表面。
二剪內(nèi)外殊途：細(xì)胞膜上成熟 Notch 異二聚體的胞外結(jié)構(gòu)域與其他細(xì)胞的配體結(jié)合，受體配體結(jié)合后發(fā)生構(gòu)象變化，在 ADAM 金屬蛋白酶 (ADAM10 或 ADAM17/TACE) 切割的作用下發(fā)生第二次酶切 (S2 cleavage)，此刻受體膜外部分完全被切掉。
三剪“成就” Notch：第二次酶切后剩余的其他部分，被 γ-分泌酶進(jìn)行關(guān)鍵性的最后一切 (S3 cleavage)，形成可溶性 NICD 入核。
NICD 進(jìn)入細(xì)胞核后，與 CSL 等轉(zhuǎn)錄蛋白結(jié)合，將原本“協(xié)同抑制復(fù)合物”轉(zhuǎn)換為“協(xié)同活化復(fù)合物”，進(jìn)而與 DNA 形成多蛋白-DNA 復(fù)合體，激活下游相關(guān)基因的表達(dá)。
Notch 信號(hào)通路機(jī)制就是這么簡(jiǎn)單，那么在實(shí)驗(yàn)中是怎樣研究 Notch 通路的呢？
以 Li Yi 等人的 Notch 相關(guān)研究文獻(xiàn) (PMID: 31382985) 為例，作者團(tuán)隊(duì)通過(guò)不同實(shí)驗(yàn)方法驗(yàn)證了神經(jīng)膠質(zhì)瘤起始細(xì)胞 (GICs) 中完整的 Notch1-CXCR4-PI3K 信號(hào)通路，證明了 Notch1 通過(guò)調(diào)節(jié)趨化因子系統(tǒng) CXCL12/CXCR4，促進(jìn)膠質(zhì)瘤起始細(xì)胞的侵襲、自我更新和生長(zhǎng)。
■ RNA 沉默 (siRNA 與 shRNA)
該團(tuán)隊(duì)首先通過(guò)磁珠分選 (MACS) 的方法，富集 U87 和 U251 膠質(zhì)瘤細(xì)胞的 CD133+ (腫瘤起始細(xì)胞標(biāo)記物) 細(xì)胞。CD133+ 膠質(zhì)瘤細(xì)胞球中表現(xiàn)出高的 Notch1 活性 (圖 4a，橘紅色熒光)。同時(shí)，免疫熒光結(jié)果顯示，與 CD133+ 膠質(zhì)瘤細(xì)胞球中，Notch1 陽(yáng)性膠質(zhì)瘤細(xì)胞占很大比例，CXCR4 陽(yáng)性膠質(zhì)瘤細(xì)胞僅占 CD133+ 膠質(zhì)瘤細(xì)胞球團(tuán)的一小部分。但是，這些 CXCR4 與 Notch1 熒光染色共定位于球體的周圍 (圖 4b 黃色熒光共定位)。
為進(jìn)一步研究 Notch1 在 GICs 中發(fā)揮的作用，作者團(tuán)隊(duì)建立了穩(wěn)定的 Notch1 敲降神經(jīng)膠質(zhì)瘤起始細(xì)胞系 (U87-GIC/U251-GIC shNotch1)。如圖 5a 所示，shNotch1 細(xì)胞系中 Notch1 信號(hào)通路蛋白 (Notch1, Hes1) 低表達(dá)，CXCR4 表達(dá)顯著下調(diào)。并且shNotch1 組中 Notch1 的下調(diào)可以顯著抑制 GICs 的自我更新、侵襲和遷移，如圖 5b-d。
■ 使用小分子抑制劑
γ-分泌酶抑制劑是最早發(fā)現(xiàn)和最大的一類 Notch 通路靶向藥物，能阻止 Notch 受體的第 3 次酶切，從而阻止 NICD 的釋放。
前面提到，Notch1 影響 GICs 的自我更新和生長(zhǎng)，為進(jìn)一步證明這一機(jī)制，作者團(tuán)隊(duì)使用了 γ-分泌酶抑制劑 MK0752 來(lái)抑制 Notch1 途徑。MK0752 劑量依賴性降低了活化的 Notch1 (NICD) 的蛋白表達(dá)。同時(shí)在 U87/U251GICs 中，Notch1 通路被 shRNA 或 MK0752 下調(diào)，CXCR4 的表達(dá)以及 AKT 和 mTOR 的磷酸化水平也被顯著抑制。
此外，Norihiko Saito 等人證明了 GICs 對(duì) γ-分泌酶抑制劑敏感程度并不相同 (PMID: 24038660)。根據(jù) GICs 對(duì) γ-分泌酶抑制劑給藥的反應(yīng)分為 Responder 和 Non-Responder 組。Responder 組中，Notch1、Notch1 NICD 和 Notch1 下游相關(guān)蛋白 (包括 Hes1、Hes3 和 Hes5) 均高表達(dá)，在 Non-Responder 組中則不然。γ-分泌酶抑制劑 DAPT 以劑量依賴性方式抑制 NICD、Hes1、Hes3 和 Hes5 的表達(dá)，而 Notch1 的表達(dá)沒(méi)有改變。同樣都是神經(jīng)膠質(zhì)瘤起源細(xì)胞，但這兩組細(xì)胞對(duì) DAPT 的響應(yīng)并不相同。
總結(jié)：
1、Notch 信號(hào)通路是線性的信號(hào)通路。
2、Notch 信號(hào)通路激活后的檢測(cè)，通常是檢測(cè)通路被激活后的 NICD 或者下游一些靶基因。
3、針對(duì) Notch 信號(hào)通路的抑制劑，最主要的一大類是 γ-分泌酶抑制劑，但是并不是所有的細(xì)胞系都對(duì)抑制劑高度敏感，要結(jié)合文獻(xiàn)選擇抑制劑。
MCE 的所有產(chǎn)品僅用作科學(xué)研究或藥證申報(bào)，我們不為任何個(gè)人用途提供產(chǎn)品和服務(wù)
縮寫(xiě)：
ADAM: Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein
TACE: TNF-converting enzyme
NICD: Notch intracellular domain
CSL: CBF1/Suppressor of hairless/Longevity-assurance gene-1
MAML: Mastermind-like protein
SKIP: Ski-interacting protein
GICs: Glioma initiating cells
參考文獻(xiàn)
1. Domingos Henrique, et al. Mechanisms of Notch signaling: a simple logic deployed in time and space. Development. 2019 Feb 1;146(3):dev172148.
2. Joseph A Clara, et al. Targeting signalling pathways and the immune microenvironment of cancer stem cells - a clinical update. Nat Rev Clin Oncol. 2020 Apr;17(4):204-232.
3. Jose Manuel Perez Garcia, et al. First-in-human phase 1-2A study of CB-103, an oral Protein-Protein Interaction Inhibitor targeting pan-NOTCH signalling in advanced solid tumors and blood malignancies.Journal of Clinical Oncology 36, no 15_suppl.3. Naoko Takebe, et al. Targeting notch signaling pathway in cancer: clinical development advances and challenges. Pharmacol Ther. 2014 Feb;141(2):140-9.
4. Li Yi, et al. Notch1 signaling pathway promotes invasion, self-renewal and growth of glioma initiating cells via modulating chemokine system CXCL12/CXCR4. J Exp Clin Cancer Res. 2019 Aug 5;38(1):339.
5. Norihiko Saito, et al. A high Notch pathway activation predicts response to γ secretase inhibitors in proneural subtype of glioma tumor-initiating cells. Stem Cells. 2014 Jan;32(1):301-12
提到大名鼎鼎的 γ-分泌酶，肯定有小伙伴搶答“它是淀粉樣蛋白前體蛋白 (APP) 的切割酶，與阿爾茨海默癥有關(guān)”，但是今天，我們要說(shuō)的是 γ-分泌酶的另一重身份——Notch 通路激活的重要切割酶。
Notch 信號(hào)通路是一條在進(jìn)化中高度保守的，決定細(xì)胞命運(yùn)的重要信號(hào)通路之一。
別具一格的 Notch
大多經(jīng)典的信號(hào)通路 (如 RTK 信號(hào)通路) 遵循“信號(hào)-受體-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) (產(chǎn)生二次信使)-細(xì)胞核-轉(zhuǎn)錄”的信號(hào)級(jí)聯(lián)放大模式，而 Notch 通路則不按照這個(gè)套路出牌：Notch 受體與鄰近細(xì)胞的配體相互作用介導(dǎo)短時(shí)通訊，從細(xì)胞表面到細(xì)胞核基因組的信號(hào)是直接的，線性的，沒(méi)有信號(hào)級(jí)聯(lián)放大的過(guò)程。
圖 1. Notch 信號(hào)通路[1]
經(jīng)典信號(hào)通路中，細(xì)胞膜上的受體就像信號(hào)接收器，接受外源信號(hào)，繼而發(fā)生下游級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)，其配體可源于細(xì)胞外基質(zhì)。而 Notch 信號(hào)通路的激活至少需要兩個(gè)細(xì)胞，發(fā)生細(xì)胞之間的直接“對(duì)接”，細(xì)胞 A 提供配體，細(xì)胞 B 提供受體，是一種獨(dú)特的依賴蛋白酶切的信號(hào)傳導(dǎo)模式。
Notch 通路的著名“三剪”
Notch 通路由四部分組成：Notch 受體 (Notch1/2/3/4)，Notch 配體 (Delta-like ligands, DLL1/3/4；Jagged ligands, JAG1/2)，CSL-DNA 結(jié)合蛋白，下游靶基因 (Hes 家族，MYC 等)。以上 4 個(gè)因素，任何一個(gè)因素改變都會(huì)對(duì) Notch 信號(hào)傳遞產(chǎn)生影響。
Notch 的受體和配體都是膜蛋白，Notch 受體與配體結(jié)合后，經(jīng)過(guò)酶切，把有轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)活性的 Notch 蛋白片段 (NICD 或 ICN) 釋放出來(lái)，再與轉(zhuǎn)錄因子 CSL 結(jié)合，調(diào)節(jié)下游基因表達(dá)。
圖 2. Notch 信號(hào)通路激活示意圖[2][3]
行走江湖，Notch 有著名“三剪”。
一剪 Notch 現(xiàn)形：Notch 以無(wú)活性的單肽前體形式在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成，此時(shí)的未成熟蛋白包括 Notch 膜外受體部分，跨膜區(qū)域以及胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域 NICD 三個(gè)部分。Notch 初始蛋白被合成之后，轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞高爾基體內(nèi)，被高爾基體網(wǎng)絡(luò)中的 Furin 轉(zhuǎn)化酶蛋白水解切割，經(jīng)過(guò)第一次酶切 (S1 cleavage) 后形成異二聚體形式的成熟 Notch 受體并轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞表面。
二剪內(nèi)外殊途：細(xì)胞膜上成熟 Notch 異二聚體的胞外結(jié)構(gòu)域與其他細(xì)胞的配體結(jié)合，受體配體結(jié)合后發(fā)生構(gòu)象變化，在 ADAM 金屬蛋白酶 (ADAM10 或 ADAM17/TACE) 切割的作用下發(fā)生第二次酶切 (S2 cleavage)，此刻受體膜外部分完全被切掉。
三剪“成就” Notch：第二次酶切后剩余的其他部分，被 γ-分泌酶進(jìn)行關(guān)鍵性的最后一切 (S3 cleavage)，形成可溶性 NICD 入核。
NICD 進(jìn)入細(xì)胞核后，與 CSL 等轉(zhuǎn)錄蛋白結(jié)合，將原本“協(xié)同抑制復(fù)合物”轉(zhuǎn)換為“協(xié)同活化復(fù)合物”，進(jìn)而與 DNA 形成多蛋白-DNA 復(fù)合體，激活下游相關(guān)基因的表達(dá)。
Notch 信號(hào)通路機(jī)制就是這么簡(jiǎn)單，那么在實(shí)驗(yàn)中是怎樣研究 Notch 通路的呢？
Notch 通路的基礎(chǔ)研究“小套路”
不像其他通路 (如 RTK、MAPK 等)，Notch 通路沒(méi)有磷酸化之類的指標(biāo)可以檢測(cè)。在文獻(xiàn)里面最直觀的實(shí)驗(yàn)手段就是使用 siRNA、shRNA 特異性沉默 Notch 蛋白，或者使用小分子抑制劑，如 γ-分泌酶抑制劑 (GSI)。以 Li Yi 等人的 Notch 相關(guān)研究文獻(xiàn) (PMID: 31382985) 為例，作者團(tuán)隊(duì)通過(guò)不同實(shí)驗(yàn)方法驗(yàn)證了神經(jīng)膠質(zhì)瘤起始細(xì)胞 (GICs) 中完整的 Notch1-CXCR4-PI3K 信號(hào)通路，證明了 Notch1 通過(guò)調(diào)節(jié)趨化因子系統(tǒng) CXCL12/CXCR4，促進(jìn)膠質(zhì)瘤起始細(xì)胞的侵襲、自我更新和生長(zhǎng)。
圖 3. Li Yi 等人驗(yàn)證 Notch 與 CXCR4 相關(guān)通路的實(shí)驗(yàn)思路圖
■ RNA 沉默 (siRNA 與 shRNA)
該團(tuán)隊(duì)首先通過(guò)磁珠分選 (MACS) 的方法，富集 U87 和 U251 膠質(zhì)瘤細(xì)胞的 CD133+ (腫瘤起始細(xì)胞標(biāo)記物) 細(xì)胞。CD133+ 膠質(zhì)瘤細(xì)胞球中表現(xiàn)出高的 Notch1 活性 (圖 4a，橘紅色熒光)。同時(shí)，免疫熒光結(jié)果顯示，與 CD133+ 膠質(zhì)瘤細(xì)胞球中，Notch1 陽(yáng)性膠質(zhì)瘤細(xì)胞占很大比例，CXCR4 陽(yáng)性膠質(zhì)瘤細(xì)胞僅占 CD133+ 膠質(zhì)瘤細(xì)胞球團(tuán)的一小部分。但是，這些 CXCR4 與 Notch1 熒光染色共定位于球體的周圍 (圖 4b 黃色熒光共定位)。
圖 4. a. CD133 和 Nestin 的免疫熒光染色確定 GICs 表型；b. GICs 腫瘤球中 Notch1 和 CXCR4 的共定位免疫熒光染色確定蛋白互作關(guān)系[4]
為進(jìn)一步研究 Notch1 在 GICs 中發(fā)揮的作用，作者團(tuán)隊(duì)建立了穩(wěn)定的 Notch1 敲降神經(jīng)膠質(zhì)瘤起始細(xì)胞系 (U87-GIC/U251-GIC shNotch1)。如圖 5a 所示，shNotch1 細(xì)胞系中 Notch1 信號(hào)通路蛋白 (Notch1, Hes1) 低表達(dá)，CXCR4 表達(dá)顯著下調(diào)。并且shNotch1 組中 Notch1 的下調(diào)可以顯著抑制 GICs 的自我更新、侵襲和遷移，如圖 5b-d。
圖 5. a. 建立穩(wěn)定的 shNotch1 細(xì)胞系；b. 腫瘤球形成實(shí)驗(yàn)；c-d. 腫瘤細(xì)胞侵襲和遷移實(shí)驗(yàn)[4]
■ 使用小分子抑制劑
γ-分泌酶抑制劑是最早發(fā)現(xiàn)和最大的一類 Notch 通路靶向藥物，能阻止 Notch 受體的第 3 次酶切，從而阻止 NICD 的釋放。
前面提到，Notch1 影響 GICs 的自我更新和生長(zhǎng)，為進(jìn)一步證明這一機(jī)制，作者團(tuán)隊(duì)使用了 γ-分泌酶抑制劑 MK0752 來(lái)抑制 Notch1 途徑。MK0752 劑量依賴性降低了活化的 Notch1 (NICD) 的蛋白表達(dá)。同時(shí)在 U87/U251GICs 中，Notch1 通路被 shRNA 或 MK0752 下調(diào)，CXCR4 的表達(dá)以及 AKT 和 mTOR 的磷酸化水平也被顯著抑制。
圖 6. 在 U87GICs 和 U251GICs 中驗(yàn)證 Notch1-CXCR4-AKT/mTOR 通路[4]
此外，Norihiko Saito 等人證明了 GICs 對(duì) γ-分泌酶抑制劑敏感程度并不相同 (PMID: 24038660)。根據(jù) GICs 對(duì) γ-分泌酶抑制劑給藥的反應(yīng)分為 Responder 和 Non-Responder 組。Responder 組中，Notch1、Notch1 NICD 和 Notch1 下游相關(guān)蛋白 (包括 Hes1、Hes3 和 Hes5) 均高表達(dá)，在 Non-Responder 組中則不然。γ-分泌酶抑制劑 DAPT 以劑量依賴性方式抑制 NICD、Hes1、Hes3 和 Hes5 的表達(dá)，而 Notch1 的表達(dá)沒(méi)有改變。同樣都是神經(jīng)膠質(zhì)瘤起源細(xì)胞，但這兩組細(xì)胞對(duì) DAPT 的響應(yīng)并不相同。
圖 7. DAPT 對(duì)不同細(xì)胞系的 Notch1 相關(guān)蛋白的影響[5]
總結(jié)：
1、Notch 信號(hào)通路是線性的信號(hào)通路。
2、Notch 信號(hào)通路激活后的檢測(cè)，通常是檢測(cè)通路被激活后的 NICD 或者下游一些靶基因。
3、針對(duì) Notch 信號(hào)通路的抑制劑，最主要的一大類是 γ-分泌酶抑制劑，但是并不是所有的細(xì)胞系都對(duì)抑制劑高度敏感，要結(jié)合文獻(xiàn)選擇抑制劑。
| Notch 通路的相關(guān)抑制劑 |
| γ-分泌酶 (γ-secretase) 抑制劑 (GSI) |
| DAPT 具有口服活性的 γ-secretase 抑制劑，具有神經(jīng)保護(hù)活性，并可用于自身免疫性和淋巴增生性疾病，退化性疾病和癌癥的研究。 |
| YO-01027 二肽類 γ-secretase 抑制劑，裂解 Notch 和 APPL 的 IC50 分別為 2.92 nM 和 2.64 nM。 |
| BMS 299897 有效的 γ-分泌酶抑制劑，抑制 β-淀粉樣前體蛋白裂解的選擇性比 Notch 裂解更高。 |
| LY-411575 γ-分泌酶抑制劑，能夠抑制 Aβ40 蛋白的產(chǎn)生，同時(shí)抑制 Notch 分裂。 |
| 靶向 Notch 轉(zhuǎn)錄復(fù)合體的抑制劑 |
| IMR-1 Notch 抑制劑，阻止 Maml1 募集到染色質(zhì)上的 Notch 三元復(fù)合體 (NTC)，抑制 Notch 靶基因轉(zhuǎn)錄。 |
| IMR-1A Notch 抑制劑，IMR-1 的酸代謝物，相對(duì)于 IMR-1 的效力增加。 |
| CB-103 靶向 NOTCH 轉(zhuǎn)錄復(fù)合體，具有抗腫瘤活性。 |
縮寫(xiě)：
ADAM: Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein
TACE: TNF-converting enzyme
NICD: Notch intracellular domain
CSL: CBF1/Suppressor of hairless/Longevity-assurance gene-1
MAML: Mastermind-like protein
SKIP: Ski-interacting protein
GICs: Glioma initiating cells
參考文獻(xiàn)
1. Domingos Henrique, et al. Mechanisms of Notch signaling: a simple logic deployed in time and space. Development. 2019 Feb 1;146(3):dev172148.
2. Joseph A Clara, et al. Targeting signalling pathways and the immune microenvironment of cancer stem cells - a clinical update. Nat Rev Clin Oncol. 2020 Apr;17(4):204-232.
3. Jose Manuel Perez Garcia, et al. First-in-human phase 1-2A study of CB-103, an oral Protein-Protein Interaction Inhibitor targeting pan-NOTCH signalling in advanced solid tumors and blood malignancies.Journal of Clinical Oncology 36, no 15_suppl.3. Naoko Takebe, et al. Targeting notch signaling pathway in cancer: clinical development advances and challenges. Pharmacol Ther. 2014 Feb;141(2):140-9.
4. Li Yi, et al. Notch1 signaling pathway promotes invasion, self-renewal and growth of glioma initiating cells via modulating chemokine system CXCL12/CXCR4. J Exp Clin Cancer Res. 2019 Aug 5;38(1):339.
5. Norihiko Saito, et al. A high Notch pathway activation predicts response to γ secretase inhibitors in proneural subtype of glioma tumor-initiating cells. Stem Cells. 2014 Jan;32(1):301-12
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