天然產(chǎn)物化合物庫在肥胖中的潛在靶點(diǎn)

瀏覽次數(shù)：1274　發(fā)布日期：2021-9-18　來源：MedChemExpress

脂肪有分類？

都說“燃脂”，但很少有人了解脂肪組織。其實(shí)脂肪組織主要分為兩類：白色脂肪組織 (WAT) 和棕色脂肪組織 (BAT)。白色脂肪以甘油三酯的形式儲(chǔ)存多余的能量，而棕色脂肪則通過消耗能量產(chǎn)熱，在保暖和抵抗肥胖中起重要作用。

棕色脂肪在新生兒體內(nèi)較為豐富，有助于保暖。最初，棕色脂肪在成年人體內(nèi)被認(rèn)為是不存在或者無關(guān)緊要的，但后來被證明，在成年人體內(nèi)，也有著代謝活躍的棕色脂肪，并且對能量平衡很重要，有臨床研究認(rèn)為，棕色脂肪是治療肥胖癥及其相關(guān)代謝障礙的潛在靶點(diǎn)。近年來，白色脂肪褐變 (Browning)，即米色脂肪已經(jīng)發(fā)展成為糖尿病和新陳代謝研究中的熱門話題。

讓脂肪“變色”

近期，Cell Metabolism 上刊登了上海市第六人民醫(yī)院糖尿病研究所劉軍力團(tuán)隊(duì)題為 The phytochemical hyperforin triggers thermogenesis in adipose tissue via a Dlat-AMPK signaling axis to curb obesity 的文章，研究發(fā)現(xiàn)貫葉連翹提取物貫葉金絲桃素 (Hyperforin, HPF) 可通過 Dlat-AMPK 信號軸促進(jìn)脂肪組織產(chǎn)熱，從而抑制肥胖。

圖 1. 文章圖解摘要

在生理上，產(chǎn)熱作用 (Thermogenesis) 是由冷感受或飲食攝取發(fā)動(dòng)的，其機(jī)制是刺激交感神經(jīng)釋放 Norepinephrine，激活脂肪組織中的 β3-ARs ，通過 PKA-p38 MAPK-Ucp1 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)軸促進(jìn)脂肪生熱。(PS：狹義上的產(chǎn)熱作用是指非顫抖性產(chǎn)熱，不包括抖一抖，“動(dòng)一動(dòng)就暖了”不屬于非顫抖性產(chǎn)熱哦~)

HPF 是一種具有抗抑郁作用的瞬時(shí)受體電位離子通道 TRPC6 激活劑，但它關(guān)于抗肥胖的作用此前未見報(bào)道。作者團(tuán)隊(duì)通過 CMap 篩選，鑒定出 HPF 在小鼠體內(nèi)具有抗肥胖作用。然后通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，結(jié)果表明 HPF 通過依賴于 Ucp1 的途徑刺激 AMPK 和 PGC-1α 有效地促進(jìn)了生熱作用。

“專屬天使” Ucp1：Ucp1 是棕色脂肪細(xì)胞線粒體上的跨膜解偶聯(lián)蛋白，它以熱量的形式消耗線粒體質(zhì)子梯度的能量，來介導(dǎo)棕色脂肪和米色脂肪中非戰(zhàn)栗產(chǎn)熱。HPF 處理上調(diào)了間充質(zhì)干細(xì)胞 C3H10T1/2 衍生的脂肪細(xì)胞中的 Ucp1 mRNA，增加了 Ucp1 蛋白的表達(dá) (如圖 2A)，HPF 處理的 ob/ob 小鼠的腹股溝白色脂肪 (iWAT) 和棕色脂肪中的 Ucp1 豐度上調(diào)。Ucp1 的出現(xiàn)表明 iWAT 的褐變，Ucp1 的表達(dá)量升高也說明了棕色脂肪更活躍。

圖 2. HPF 通過激活 AMPK-PGC1α-Ucp1 途徑促進(jìn)脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱，抑制肥胖

脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱關(guān)鍵蛋白 PGC1α：HPF 上調(diào)了不同來源的脂肪細(xì)胞中 AMPK 和 p38 磷酸化水平 (如圖 2B)。已知 AMPK 可通過 PGC1α 上調(diào) Ucp1 表達(dá)。HPF 誘導(dǎo)了 C3H10T1/2、HMSC、原代腹股溝脂肪細(xì)胞或原代棕褐色脂肪細(xì)胞中衍生的脂肪細(xì)胞中 PGC1α 的表達(dá)。PGC1α 的表達(dá)量的上升將 AMPK-PGC1α-Ucp1 這條線路串聯(lián)了起來。

直接靶標(biāo) Dlat：他們通過 LiP-SMap、微量熱泳動(dòng)分析和分子對接 (Docking) 分析相結(jié)合，鑒定出 HPF 的直接分子靶標(biāo)二氫硫辛酸轉(zhuǎn)乙酰基酶 (Dlat)，體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)均證明了 Dlat 的缺失減弱 HPF 介導(dǎo)的脂肪組織褐變，且全基因組關(guān)聯(lián)研究分析表明 DLAT 基因的變異與人類肥胖顯著相關(guān)。

作者團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，Dlat 在刺激 AMPK 中的確切作用還需要進(jìn)一步探索，Dlat 可能是抗肥胖作用的有用靶標(biāo)，并且可以對 HPF 進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，開發(fā)親和力更高，最佳藥物動(dòng)力學(xué)和較低不良反應(yīng)的藥物。在此，也恭喜 MCE 的客戶發(fā)表大作，期待你們進(jìn)一步的研究！(文章中使用的 AMPK 抑制劑 Compound C，PKA 抑制劑 H-89 和 KT5720 購自 MedChemExpress)

不少天然產(chǎn)物也曾被報(bào)道具有誘導(dǎo)白色脂肪褐變的作用，今年 1 月安徽農(nóng)業(yè)大學(xué)宛曉春團(tuán)隊(duì)在 Molecular Nutrition & Food Research 上發(fā)表的題為 Yellow Tea Stimulates Thermogenesis in Mice through Heterogeneous Browning of Adipose Tissues 的文章，發(fā)現(xiàn)大葉黃茶能通過脂肪組織褐變刺激小鼠產(chǎn)熱。除此之外，辣椒素 (Capsaicin)、白藜蘆醇 (Resveratrol)、黃連素 (Berberine) 等天然產(chǎn)物也曾被報(bào)道能誘導(dǎo)白色脂肪組織褐變。

一些天然產(chǎn)物的抗肥胖作用仍需深入探索，科學(xué)家們真的為人類的減肥大業(yè)操碎了心~~

相關(guān)產(chǎn)品

Hyperforin
TRPC6 通道激活劑；具有抗抑郁作用；能靶向二氫硫辛酸轉(zhuǎn)乙�；� (Dlat)，通過 Dlat-AMPK 信號軸觸發(fā)脂肪組織中的生熱作用，從而抑制肥胖。

Capsaicin
TRPV1 激動(dòng)劑；能通過激活 TRPV1 通道會(huì)觸發(fā)白色脂肪褐變來抑制肥胖。

Resveratrol
天然多酚，具有抗氧化，抗炎，保護(hù)心臟和抗癌的特性。它的靶點(diǎn)廣泛，如 mTOR、JAK、β-amyloid、Adenylyl cyclase、IKKβ、DNA polymerase；通過 AMPKα1 激活誘導(dǎo)腹股溝白色脂肪形成棕色樣脂肪細(xì)胞。

Berberine
中草藥黃連中分離出來的一種生物堿，常用作抗生素；具有激活棕色脂肪的產(chǎn)熱作用。

HY-L021 天然產(chǎn)物庫
收錄了 2600+ 種天然產(chǎn)物，包括糖類和糖苷，苯丙素類，醌類，黃酮類，萜類，類固醇，生物堿，酚類，酸和醛等。天然產(chǎn)物化合物庫是一種有用的藥物開發(fā)工具，可用于高通量篩選 (HTS) 和高內(nèi)涵篩選 (HCS)。

中藥單體化合物庫
收集了 1300+ 種中草藥來源的單體化合物，包括含黃酮類、多酚類、生物堿、萜類等多種結(jié)構(gòu)類型，具有較高的藥用價(jià)值，是篩選中藥來源藥物的有用工具。

MCE 的所有產(chǎn)品僅用作科學(xué)研究或藥證申報(bào)，我們不為任何個(gè)人用途提供產(chǎn)品和服務(wù)

縮寫：
BAT: Brown adipose tissue
WAT: White adipose tissue
LiP-SMap: Limited proteolysis-mass spectrometry
Dlat: Dihydrolipoamide S-acetyltransferase
UCP1: Mitochondrial uncoupling protein

參考文獻(xiàn)

1. Suzhen Chen, et al. The phytochemical hyperforin triggers thermogenesis in adipose tissue via a Dlat-AMPK signaling axis to curb obesity. Cell Metab. 2021 Mar 2;33(3):565-580.e7.
2. Na Xu, et al. Yellow Tea Stimulates Thermogenesis in Mice through Heterogeneous Browning of Adipose Tissues. Mol Nutr Food Res. 2021 Jan;65(2):e2000864.
3. A.Kaisanlahti, et al. Browning of white fat: agents and implications for beige adipose tissue to type 2 diabetes. J Physiol Biochem. 2019; 75(1): 1–10.
4. Padmamalini Baskaran, et al. Capsaicin induces browning of white adipose tissue and counters obesity by activating TRPV1 channel‐dependent mechanisms. Br J Pharmacol. 2016 Aug; 173(15): 2369–2389.
5. Songbo Wang, et al. Resveratrol induces brown-like adipocyte formation in white fat through activation of AMP-activated protein kinase (AMPK) α1. Int J Obes (Lond). 2015 Jun; 39(6): 967–976.
6. Zhiguo Zhang, et al. Berberine activates thermogenesis in white and brown adipose tissue. Nat Commun. 2014 Nov 25;5:5493

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