Cel 膠束通過調(diào)節(jié)在治療 RA 相關(guān)癥狀的應(yīng)用
雷公藤為衛(wèi)矛科雷公藤屬植物，是我國一種資源比較豐富的傳統(tǒng)中草藥，迄今為止，已有超過 500 多種化合物從雷公藤中分離出來，包括萜類、生物堿類、黃酮類、木脂素類等。其結(jié)構(gòu)多樣的有效成分具有抗炎、抗感染、免疫抑制和抗腫瘤等作用。
■ 對抗“不死的癌癥”——類風濕關(guān)節(jié)炎
類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種以滑膜持續(xù)炎癥和關(guān)節(jié)軟骨及骨質(zhì)破壞為特征的慢性自身免疫性疾病。抗風濕性關(guān)節(jié)炎藥物 (DMARDs)，如甲氨蝶呤 (MTX) ，可以調(diào)節(jié) RA 失調(diào)的免疫功能，作為風濕性關(guān)節(jié)炎治療的傳統(tǒng)生物制劑。在我國，雷公藤提取物因其顯著的抗炎和免疫抑制作用，被批準用于治療 RA。
Qian-wen Lv 等在研究中表明，分別用雷公藤和甲氨蝶呤單藥治療活動性類風濕關(guān)節(jié)炎患者，雷公藤的效果并不遜于甲氨蝶呤 (MTX)，且將兩種藥聯(lián)合使用，效果會更好。
從雷公藤中分離得到的化合物單體，如 triptolide，Wilfortrine，Celastrol 等，具有抗癌、抗炎等藥理活性。有研究表明三萜類化合物 Celastrol (Cel) 通過抑制 NF-κB 信號通路，在關(guān)節(jié)炎動物模型中表現(xiàn)出具有良好的治療作用。但由于其溶解性和半衰期的原因限制了在Cel治療類風濕關(guān)節(jié)炎的應(yīng)用。
近年來，Celastrol 的納米藥物的開發(fā)，旨在解決其溶解性差的問題。如在 Inflammation-Targeted Celastrol Nanodrug Attenuates Collagen-Induced Arthritis through NF-κB and Notch1 Pathways 一文中，作者團隊開發(fā)了一種基于 ROS 敏感的 Cel 遞送聚合物膠束。研究結(jié)果表明：Cel 膠束可通過調(diào)節(jié) NF-κB 和 Notch1 通路，抑制多種促炎細胞因子分泌，并有效地緩解了主要的 RA 相關(guān)癥狀，如滑膜炎癥、骨侵蝕和軟骨退化。
■ Triptolide 可用于癌癥研究
細胞焦亡，是一種促炎癥細胞程序性死亡 (PCD)。誘導(dǎo)腫瘤細胞焦亡從而促進腫瘤細胞免疫，是一種潛在的癌癥治療方式。雷公藤甲素 (Triptolide) 通過抑制線粒體己糖激酶-II 誘導(dǎo) gasdermin E (GSDME) 介導(dǎo)的細胞焦亡來清除頭頸部癌細胞。并且體內(nèi)研究結(jié)果表明，將 Triptolide 和 erastin 聯(lián)合使用，表現(xiàn)出很強的協(xié)同的抑制腫瘤存活作用。
■ 雷公藤中來源的天然產(chǎn)物的其他研究
除了上述的抗炎與抗癌活性，Umut Ozcan 等人發(fā)現(xiàn)，Celastrol 是一種有效的瘦素增敏劑，使高瘦素飲食誘導(dǎo)的肥胖 (DIO) 小鼠體重減輕多達 45%。此外，Zongliang Chang 等前沿研究表明，從中草藥雷公藤的天然化合物 Triptonide 在小鼠和猴子中表現(xiàn)出可逆的雄性避孕效果；在精子發(fā)生過程中，Triptonide 靶向結(jié)合 plakoglobin 并破壞其與 SPEM1 的相互作用。這一結(jié)果表明針對晚期精子發(fā)生是開發(fā)非激素男性避孕藥的有效策略。
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參考文獻
1. Tripterygium wilfordii: An inspiring resource for rheumatoid arthritis treatment [J]. Medicinal Research Reviews, 2020.
2. Lv Q W, Zhang W, Shi Q, et al. Comparison of Tripterygium wilfordii Hook F with methotrexate in the treatment of active rheumatoid arthritis (TRIFRA): a randomised, controlled clinical trial[J]. Annals of the Rheumatic Diseases, 2015, 74(6).
3. An L, Li Z, Shi L, Wang L, Wang Y, Jin L, Shuai X, Li J. Inflammation-Targeted Celastrol Nanodrug Attenuates Collagen-Induced Arthritis through NF-κB and Notch1 Pathways. Nano Lett. 2020 Oct 14; 20(10):7728-7736.
4. Jin T, Wu D, Liu XM, Xu JT, Ma BJ, Ji Y, Jin YY, Wu SY, Wu T, Ma K. Intra-articular delivery of celastrol by hollow mesoporous silica nanoparticles for pH-sensitive anti-inflammatory therapy against knee osteoarthritis. J Nanobiotechnology. 2020 Jul 8; 18(1):94.
5. Qiu N, Liu Y, Liu Q, Chen Y, Shen L, Hu M, Zhou X, Shen Y, Gao J, Huang L. Celastrol nanoemulsion induces immunogenicity and downregulates PD-L1 to boost abscopal effect in melanoma therapy. Biomaterials. 2021 Feb; 269:120604.
6. Cai, J., Yi, M., Tan, Y. et al. Natural product triptolide induces GSDME-mediated pyroptosis in head and neck cancer through suppressing mitochondrial hexokinase-ΙΙ. J Exp Clin Cancer Res 40, 190 (2021).
7. Junli Liu, Jaemin Lee, Mario Andres Salazar Hernandez, et al. Treatment of obesity with celastrol[J]. Cell, 2015, 161(5):999-1011.
8. Chang Z, Qin W, Zheng H, Schegg K, Han L, Liu X, Wang Y, Wang Z, McSwiggin H, Peng H, Yuan S, Wu J, Wang Y, Zhu S, Jiang Y, Nie H, Tang Y, Zhou Y, Hitchcock MJM, Tang Y, Yan W. Triptonide is a reversible non-hormonal male contraceptive agent in mice and non-human primates. Nat Commun. 2021 Feb 23; 12(1):1253
圖 1. 從雷公藤中分離出的化合物和相應(yīng)的藥理活性[1]
■ 對抗“不死的癌癥”——類風濕關(guān)節(jié)炎
類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種以滑膜持續(xù)炎癥和關(guān)節(jié)軟骨及骨質(zhì)破壞為特征的慢性自身免疫性疾病。抗風濕性關(guān)節(jié)炎藥物 (DMARDs)，如甲氨蝶呤 (MTX) ，可以調(diào)節(jié) RA 失調(diào)的免疫功能，作為風濕性關(guān)節(jié)炎治療的傳統(tǒng)生物制劑。在我國，雷公藤提取物因其顯著的抗炎和免疫抑制作用，被批準用于治療 RA。
Qian-wen Lv 等在研究中表明，分別用雷公藤和甲氨蝶呤單藥治療活動性類風濕關(guān)節(jié)炎患者，雷公藤的效果并不遜于甲氨蝶呤 (MTX)，且將兩種藥聯(lián)合使用，效果會更好。
圖 2. 雷公藤和甲氨蝶呤治療效果比較[2]
從雷公藤中分離得到的化合物單體，如 triptolide，Wilfortrine，Celastrol 等，具有抗癌、抗炎等藥理活性。有研究表明三萜類化合物 Celastrol (Cel) 通過抑制 NF-κB 信號通路，在關(guān)節(jié)炎動物模型中表現(xiàn)出具有良好的治療作用。但由于其溶解性和半衰期的原因限制了在Cel治療類風濕關(guān)節(jié)炎的應(yīng)用。
近年來，Celastrol 的納米藥物的開發(fā)，旨在解決其溶解性差的問題。如在 Inflammation-Targeted Celastrol Nanodrug Attenuates Collagen-Induced Arthritis through NF-κB and Notch1 Pathways 一文中，作者團隊開發(fā)了一種基于 ROS 敏感的 Cel 遞送聚合物膠束。研究結(jié)果表明：Cel 膠束可通過調(diào)節(jié) NF-κB 和 Notch1 通路，抑制多種促炎細胞因子分泌，并有效地緩解了主要的 RA 相關(guān)癥狀，如滑膜炎癥、骨侵蝕和軟骨退化。
圖 3. Celastrol 的納米融合藥物用于關(guān)節(jié)炎治療的研究[3]
■ Triptolide 可用于癌癥研究
細胞焦亡，是一種促炎癥細胞程序性死亡 (PCD)。誘導(dǎo)腫瘤細胞焦亡從而促進腫瘤細胞免疫，是一種潛在的癌癥治療方式。雷公藤甲素 (Triptolide) 通過抑制線粒體己糖激酶-II 誘導(dǎo) gasdermin E (GSDME) 介導(dǎo)的細胞焦亡來清除頭頸部癌細胞。并且體內(nèi)研究結(jié)果表明，將 Triptolide 和 erastin 聯(lián)合使用，表現(xiàn)出很強的協(xié)同的抑制腫瘤存活作用。
圖 4. Triptolide 誘導(dǎo)細胞焦亡[6]
■ 雷公藤中來源的天然產(chǎn)物的其他研究
除了上述的抗炎與抗癌活性，Umut Ozcan 等人發(fā)現(xiàn)，Celastrol 是一種有效的瘦素增敏劑，使高瘦素飲食誘導(dǎo)的肥胖 (DIO) 小鼠體重減輕多達 45%。此外，Zongliang Chang 等前沿研究表明，從中草藥雷公藤的天然化合物 Triptonide 在小鼠和猴子中表現(xiàn)出可逆的雄性避孕效果；在精子發(fā)生過程中，Triptonide 靶向結(jié)合 plakoglobin 并破壞其與 SPEM1 的相互作用。這一結(jié)果表明針對晚期精子發(fā)生是開發(fā)非激素男性避孕藥的有效策略。
| 相關(guān)產(chǎn)品 |
| Triptonide 一種 Wnt 信號抑制劑，其 IC50 約為 0.3 nM。Triptonide 具有免疫抑制、抗炎、抗生育、神經(jīng)保護和抗淋巴瘤作用。 |
| Triptolide 具有免疫抑制，抗炎和抗增殖作用，是 NF-κB 活化的抑制劑。 |
| Tripterin 是一種蛋白酶體抑制劑，有效且優(yōu)先抑制 20S 蛋白酶體的胰凝乳蛋白酶樣活性，IC50 為 2.5 μM。 |
| Wilforlide A 一種生物活性三萜，具有抗炎和免疫抑制作用。 |
| Demethylzeylasteral 從雷公藤中分離出的一種三萜烯化合物，具有抗炎、免疫抑制和抗腫瘤活性。 |
| Wilforgine 能誘導(dǎo)分離出絲狀體幼蟲肌肉的微結(jié)構(gòu)和超微結(jié)構(gòu)變化，其作用部位被認為是肌肉系統(tǒng)中的鈣受體或通道。 |
| Tripterifordin 在 H9 淋巴細胞中表現(xiàn)出顯著的抗 HIV 復(fù)制活性，EC50 值為 3100 nM。 |
| Pristimerin 高效可逆的單�；视椭久� (MGL) 抑制劑，IC50 值為 93 nM。 |
參考文獻
1. Tripterygium wilfordii: An inspiring resource for rheumatoid arthritis treatment [J]. Medicinal Research Reviews, 2020.
2. Lv Q W, Zhang W, Shi Q, et al. Comparison of Tripterygium wilfordii Hook F with methotrexate in the treatment of active rheumatoid arthritis (TRIFRA): a randomised, controlled clinical trial[J]. Annals of the Rheumatic Diseases, 2015, 74(6).
3. An L, Li Z, Shi L, Wang L, Wang Y, Jin L, Shuai X, Li J. Inflammation-Targeted Celastrol Nanodrug Attenuates Collagen-Induced Arthritis through NF-κB and Notch1 Pathways. Nano Lett. 2020 Oct 14; 20(10):7728-7736.
4. Jin T, Wu D, Liu XM, Xu JT, Ma BJ, Ji Y, Jin YY, Wu SY, Wu T, Ma K. Intra-articular delivery of celastrol by hollow mesoporous silica nanoparticles for pH-sensitive anti-inflammatory therapy against knee osteoarthritis. J Nanobiotechnology. 2020 Jul 8; 18(1):94.
5. Qiu N, Liu Y, Liu Q, Chen Y, Shen L, Hu M, Zhou X, Shen Y, Gao J, Huang L. Celastrol nanoemulsion induces immunogenicity and downregulates PD-L1 to boost abscopal effect in melanoma therapy. Biomaterials. 2021 Feb; 269:120604.
6. Cai, J., Yi, M., Tan, Y. et al. Natural product triptolide induces GSDME-mediated pyroptosis in head and neck cancer through suppressing mitochondrial hexokinase-ΙΙ. J Exp Clin Cancer Res 40, 190 (2021).
7. Junli Liu, Jaemin Lee, Mario Andres Salazar Hernandez, et al. Treatment of obesity with celastrol[J]. Cell, 2015, 161(5):999-1011.
8. Chang Z, Qin W, Zheng H, Schegg K, Han L, Liu X, Wang Y, Wang Z, McSwiggin H, Peng H, Yuan S, Wu J, Wang Y, Zhu S, Jiang Y, Nie H, Tang Y, Zhou Y, Hitchcock MJM, Tang Y, Yan W. Triptonide is a reversible non-hormonal male contraceptive agent in mice and non-human primates. Nat Commun. 2021 Feb 23; 12(1):1253
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