第二代 HIV-INSTI 的作用方式
已知逆轉(zhuǎn)錄病毒通過將其已被反轉(zhuǎn)錄為 DNA 的 RNA 的拷貝，插入宿主基因組進(jìn)行復(fù)制。該過程形成整合體 (intasome)，一種核蛋白復(fù)合物，包含結(jié)合在病毒 DNA 末端的病毒整合酶的拷貝。INSTI 通過抑制病毒整合酶阻止 HIV 復(fù)制，并已廣泛用于 HIV 治療。
研究團隊通過評估與循環(huán)中 HIV-1 病毒株高度相關(guān)的靈長類慢病毒整合酶 (IN) 蛋白 SIVrcm (白頸白眉猴感染的SIVs)，建立適用于 INSTI 開發(fā)的實驗系統(tǒng)。實驗中，SIVrcm IN 核蛋白復(fù)合物表現(xiàn)出鏈轉(zhuǎn)移活性并且對 INSTI 抑制劑敏感，第一代 (Raltegravir, RAL) 和第二代 (Dolutegravir 和 Bictegravir，購自 MedChemExpress) INSTI 在相似的半最大有效濃度下 (EC50) 抑制 HIV-1 和 SIVrcm。在 SIVrcm 重組病毒中，IN Q148H/G140S 突變使 HIV-1 和 SIVrcm 對 RAL 的抵抗力顯著增加 (2000 以上)，第二代 INSTI BIC 和 DTG 抗 HIV-1 和 SIVrcm 的 EC50 值分別升高約 5~8 倍和 40~73 倍。
圖 2. IN 活性位點中第二代 INSTI 的結(jié)合模式
通過 BIC 與 Q148H/G140S 突變的 SIVrcm 整合體的結(jié)合成像和精確模型中 ，氨基酸變化導(dǎo)致結(jié)合藥物位置發(fā)生移位，氫鍵需要在 Glu152 和 His148 側(cè)鏈中重新定位，這與 Mg2+ 離子的配位和藥物結(jié)合不相容，解釋了HIV 對 INSTI 的抗性機制。由 INSTI 活性結(jié)合位點獲得截斷的抑制劑類似物 1(analog1)，評估其抗 HIV Q148H/G140S 的能力，發(fā)現(xiàn)氨基酸的取代增高了 DTG 與 HIV-1 整合體的解離速率，且對截短衍生物的影響更大，這表明與結(jié)合 IN β4-α2 連接器是第二代 INSTI 的關(guān)鍵特征。
這篇文章可視化 INSTI 作用結(jié)構(gòu)，揭示了突變?nèi)绾我鸹钚晕稽c的細(xì)微變化，從而影響藥物結(jié)合，或能更好地指導(dǎo)抗 HIV 藥物的開發(fā)。
相關(guān)產(chǎn)品
DolutegravirDolutegravir (S/GSK1349572) 是一種高效、口服的 HIV 整合酶鏈轉(zhuǎn)移 抑制劑，在 HIV-1 整合酶催化的鏈轉(zhuǎn)移中的 IC50 值為 2.7 nM，Dolutegravir (S/GSK1349572) 抑制 HIV-1 病毒在外周血單個核細(xì)胞中的復(fù)制，IC50 為 0.51 nM。Dolutegravir (S/GSK1349572) 對 Y143R，N155H 和 G140S/Q148H 突變體也保持高效 (EC50=3.6-5.8 nM)。
BictegravirBictegravir 是一種新型，有效的 HIV-1 整合酶 抑制劑，其 IC50 值為 7.5 nM。
RaltegravirRaltegravir(MK0518) 是一種 HIV 整合酶 (IN) 抑制劑。
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