脊髓性肌萎縮癥（SMA）是一種具高致亡性、致殘性的罕見(jiàn)病，被稱(chēng)為兩歲以下嬰幼兒的頭號(hào)遺傳病殺手。自1996年起，包括歐洲、美國(guó)、加拿大、澳大利亞等地在內(nèi)的全球脊髓性肌萎縮癥（SMA）群體將每年的8月定為SMA關(guān)愛(ài)月，并在這個(gè)月里舉行各種疾病宣傳活動(dòng)，提升社會(huì)公眾對(duì)SMA這一罕見(jiàn)疾病的了解，以及對(duì)SMA群體的關(guān)愛(ài)支持。

絕大部分SMA患者（95%）是因SMN1基因第7號(hào)外顯子純合缺失所致病，另外5%患者的致病因也與這一基因的第7號(hào)外顯子有關(guān)。鑒于“7”這個(gè)數(shù)字對(duì)SMA的特殊意義，2018年北京市美兒SMA關(guān)愛(ài)中心倡導(dǎo)發(fā)起在原來(lái)國(guó)際普遍接受的8月為SMA宣傳月的基礎(chǔ)上，將8月7日定為國(guó)際SMA關(guān)愛(ài)日，提高各界社會(huì)公眾對(duì)SMA患者的重視及關(guān)愛(ài)。今天的《Gene of the Week》就讓我們一起了解SMA及其致病基因SMN1吧！
 

圖1. 國(guó)際SMA關(guān)愛(ài)日LOGO。這是由兩條出現(xiàn)斷裂的DNA螺旋結(jié)構(gòu)組成數(shù)字“7”主圖案，代表SMA主要是由致病基因上第7號(hào)外顯子缺失所致。紅藍(lán)兩主色分別代表了對(duì)SMA群體的持續(xù)關(guān)愛(ài)和對(duì)疾病的不懈探索研究。配合英文文字“World SMA Awareness Day”和國(guó)際化的設(shè)計(jì)風(fēng)格構(gòu)成了承載完整信息的“國(guó)際SMA關(guān)愛(ài)日”LOGO。

基因基本信息

表1. SMN1的基本信息

備注：標(biāo)有√的意為賽業(yè)紅鼠資源庫(kù)有該種保存狀態(tài)的小鼠

SMN1基因研究概況
運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因1（survival motor neuron gene 1, SMN1）編碼與之同名的蛋白。該蛋白與人類(lèi)遺傳病脊髓性肌萎縮（Spinal Muscular Atrophy, SMA）密切相關(guān)，該疾病大多數(shù)情況下會(huì)導(dǎo)致新生兒2周歲之前死亡。SMN1的單拷貝失活（無(wú)癥狀）現(xiàn)象在亞洲人群中大約是1/50，這就造成了1/10000左右的新生兒發(fā)病率（不同人種地域的突變頻率有所區(qū)別）。SMN1是剪接體的組成部分，剪接體復(fù)合物在小核糖核蛋白 (snRNPs)的組裝中起著催化劑的作用，因此在pre-mRNA的剪接中起著重要的作用。從其命名就可以看出，該蛋白在維持運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的生存方面不可或缺。
 

圖2. SMN1結(jié)構(gòu)。圖中顯示人類(lèi)SMN1成熟的mRNA和蛋白線(xiàn)性化的結(jié)構(gòu)區(qū)域。箭頭指示的是翻譯起始和終止位點(diǎn)。不同區(qū)域內(nèi)部的數(shù)字表示氨基酸數(shù)量。下方則是對(duì)該基因的不同功能區(qū)進(jìn)行注釋。信息來(lái)源：10.4155/FMC.14.63.

人類(lèi)SMN基因分為SMN1和SMN2, SMN1基因位于端粒側(cè)，轉(zhuǎn)錄后產(chǎn)生全長(zhǎng)mRNA，SMN2基因位于著絲粒側(cè)，SMN2基因與SMN1基因在外顯剪接增強(qiáng)子處有一個(gè)核苷酸的差異，從而使得轉(zhuǎn)錄后的SMN2缺失第7個(gè)外顯子，編碼截?cái)嗟腟MN蛋白，截?cái)嗟腟MN蛋白喪失全長(zhǎng)SMN蛋白的功能，并且在細(xì)胞內(nèi)迅速降解。生理狀態(tài)下，SMN2 mRNA的第7個(gè)外顯子在有些情況下并不是全部缺失，SMN2基因仍然能夠產(chǎn)生一小部分(10-15%) 全長(zhǎng)mRNA，這部分mRNA可編碼具有正常功能的SMN蛋白。不過(guò)，仍有一部分SMN2的轉(zhuǎn)錄（大約10-15%左右）能夠突破封鎖生成完整的mRNA，進(jìn)而合成有功能的蛋白。研究發(fā)現(xiàn)95%的SMA是由SMN1基因發(fā)生突變引起的，SMA患者體內(nèi)由于SMN1基因的缺失，不能產(chǎn)生足夠的SMN蛋白。在疾病狀態(tài)下，體內(nèi)SMN蛋白主要來(lái)源于SMN2基因，由于SMN2基因只有少部分可產(chǎn)生功能性SMN蛋白，因此SMA主要是由體內(nèi)SMN蛋白的缺乏而引起。
 

圖3. SMN1與SMA。

信息來(lái)源：10.1001/archneurol.2011.74.

根據(jù)前面所述的SMA致病機(jī)理，SMA的治療方案有兩條不同的路徑。其一是直接通過(guò)載體將能夠編碼正常SMN1的基因?qū)�入，也就是圖4左側(cè)Zolgensma藥物所采用的療法，該方法也成為了第三個(gè)上市的AAV介導(dǎo)的基因治療方案；第二種就是通過(guò)反義核苷酸促進(jìn)患者身體內(nèi)仍然存在的SMN2的正常表達(dá)（抑制7號(hào)外顯子的剪切）來(lái)實(shí)現(xiàn)。
 

圖4. SMA的基因治療。

信息來(lái)源：10.3390/ijms21249589.

今年6月，全球首個(gè)SMA口服藥物——利司撲蘭口服溶液用散（Risdiplam Powder for Oral Solution）在獲得國(guó)家藥監(jiān)局的優(yōu)先審評(píng)資格認(rèn)定后，僅用1年便在中國(guó)正式獲批，讓SMA的治療進(jìn)入了口服治療的新階段，為SMA患者帶來(lái)全新的治療選擇和希望。希望在不遠(yuǎn)的將來(lái)，基因治療能為SMA患者帶來(lái)福音，徹底治愈該疾病。

賽業(yè)生物一站式服務(wù)平臺(tái)助力基因治療研究
作為一家基于模式動(dòng)物的國(guó)際化創(chuàng)新性CRO平臺(tái)，賽業(yè)生物深知罕見(jiàn)病是全人類(lèi)共同面臨的公共健康問(wèn)題，并希望通過(guò)自己在專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域的技術(shù)專(zhuān)長(zhǎng)助力罕見(jiàn)病基因治療研究。賽業(yè)生物積累了大量的生物信息及基因編輯方面的數(shù)據(jù)，在模式動(dòng)物持續(xù)的深耕也讓我們?cè)诨�因編輯技術(shù)方面一直走在行業(yè)前沿，結(jié)合賽業(yè)生物在人工智能領(lǐng)域的深度探索，我們可以給科學(xué)家們提供更高效的基因功能解析與基因治療解決方案。
 

賽業(yè)生物罕見(jiàn)病基因治療一站式解決方案可為研究罕見(jiàn)病及開(kāi)發(fā)下游基因治療的客戶(hù)提供從突變基因的致病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估到小鼠模型制作，到表型分析，到基因治療方案，到AAV載體設(shè)計(jì)直至小鼠模型藥效驗(yàn)證的全套服務(wù)，免費(fèi)的致病突變位點(diǎn)致病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，免費(fèi)提供罕見(jiàn)病模型構(gòu)建方案及免費(fèi)提供罕見(jiàn)病基因治療下游驗(yàn)證方案。如您正在從事罕見(jiàn)病相關(guān)研究，歡迎點(diǎn)擊圖片填寫(xiě)罕見(jiàn)病基因相關(guān)信息，我們收到信息后，將有專(zhuān)業(yè)同事與您聯(lián)系。

推薦文獻(xiàn)：

1. Howell MD, Singh NN, Singh RN. Advances in therapeutic development for spinal muscular atrophy. Future Med Chem. 2014 Jun;6(9):1081-99. doi: 10.4155/fmc.14.63. PMID: 25068989; PMCID: PMC4356243.

2. Kolb SJ, Kissel JT. Spinal muscular atrophy: a timely review. Arch Neurol. 2011 Aug;68(8):979-84. doi: 10.1001/archneurol.2011.74. Epub 2011 Apr 11. PMID: 21482919; PMCID: PMC3860273.

3. Chiu W, Hsun Y-H, Chang K-J, Yarmishyn AA, Hsiao Y-J, Chien Y, et al. Current Genetic Survey and Potential Gene-Targeting Therapeutics for Neuromuscular Diseases. IJMS. 2020 Dec 16;21(24):9589.