盡管面臨眾多挑戰(zhàn),多肽和蛋白質(zhì)藥物口服給藥依然是藥劑學(xué)領(lǐng)域的熱點研究方向。多肽蛋白質(zhì)藥物口服給藥系統(tǒng)的設(shè)計有三個關(guān)鍵點:保護藥物免遭胃腸道內(nèi)酶降解、穿越腸黏膜屏障以及促進藥物吸收進入系統(tǒng)循環(huán)。目前多肽蛋白質(zhì)藥物口服制劑已進入臨床應(yīng)用,納米技術(shù)在多肽蛋白質(zhì)藥物口服給藥中展示了良好的臨床應(yīng)用前景。該文介紹了多肽蛋白質(zhì)口服納米載藥系統(tǒng)種類、特點、載體材料以及納米載藥系統(tǒng)口服給藥攝取機制,綜述近年來新發(fā)展的幾類新型多肽蛋白質(zhì)口服納米載藥系統(tǒng)及其作用機制。

多肽蛋白質(zhì)藥物具有作用靶點專一、生物活性高、不良反應(yīng)少等特點,目前已有超過60種多肽蛋白質(zhì)藥物獲美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市[1]�？诜�給藥是最常見的給藥途徑,但由于多肽蛋白質(zhì)藥物分子量大,親水性強,穩(wěn)定性差,以及胃腸道生理屏障的影響,絕大多數(shù)多肽蛋白質(zhì)藥物口服生物利用度低。因此,目前只有干擾素、胸腺素、腦蛋白水解物等少數(shù)多肽蛋白質(zhì)藥物口服制劑批準(zhǔn)上市。提高多肽蛋白質(zhì)藥物口服生物利用度,克服其口服給藥技術(shù)難題,多年來一直是國際藥劑學(xué)的熱點研究領(lǐng)域。已有各種策略用于改善多肽蛋白質(zhì)藥物口服吸收,包括藥物結(jié)構(gòu)修飾、蛋白酶抑制劑、吸收促進劑、腸溶包衣和生物黏附技術(shù)等[2]。近年來,納米載藥系統(tǒng)成為多肽蛋白質(zhì)藥物口服給藥領(lǐng)域關(guān)注的焦點,納米載藥系統(tǒng)可保護多肽蛋白質(zhì)藥物免受胃腸道環(huán)境破壞,載負藥物跨越腸黏膜屏障,有效提高多肽蛋白質(zhì)藥物口服生物利用度。筆者系統(tǒng)總結(jié)國內(nèi)外文獻,介紹多肽蛋白質(zhì)口服納米載藥系統(tǒng)的種類、特點、載體材料以及納米載藥系統(tǒng)口服給藥攝取機制,綜述近年來新發(fā)展的幾類新型多肽蛋白質(zhì)口服納米載藥系統(tǒng)及其作用機制。

1 多肽蛋白質(zhì)藥物口服給藥困境
多肽蛋白質(zhì)藥物具有分子量大、易受酶降解、滲透性低以及受胃腸道環(huán)境影響易于聚集、吸附、變性等性質(zhì),同時,胃腸道具有多種生理屏障,如酸屏障、酶屏障和黏膜屏障等,導(dǎo)致多肽蛋白質(zhì)藥物口服吸收困難。多肽蛋白質(zhì)藥物口服后,首先被胃液中的胃蛋白酶降解成氨基酸序列較短的肽,到達十二指腸時pH值增加接近6,部分多肽蛋白質(zhì)因pH值與其等電點相近導(dǎo)致沉淀。藥物進入腸道后進一步被肽酶降解成小分子肽或氨基酸,酶降解可發(fā)生在腸腔內(nèi)、腸絨毛刷邊、腸細胞的胞漿、細胞內(nèi)的溶酶體和其他細胞器[3],這是多肽蛋白質(zhì)藥物失去生物活性的主要原因。

最后一道生理屏障是小腸黏膜系統(tǒng),主要由小腸上皮細胞和黏液層組成。人胃腸道上皮細胞表面附著多達300 m2的黏液層,由杯狀細胞和黏膜下腺分泌的黏蛋白纖維交聯(lián)纏繞而成,充滿水、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、電解質(zhì)、細菌和細胞碎片等[4]。黏液流動水層具有不斷更新的清除機制,不流動水層疏水性強,孔隙為50~1 800 nm,粘蛋白纖維具有靜電作用,阻礙多肽蛋白質(zhì)等親水性大分子向上皮細胞的擴散[5]。小腸上皮細胞的磷脂雙分子層結(jié)構(gòu)允許脂溶性藥物擴散,細胞間隙約10 Å,只有氨基酸、二肽和三肽能穿過腸膜,大多數(shù)多肽蛋白質(zhì)需要主動轉(zhuǎn)運才能跨膜進入細胞內(nèi)[6]。因此,多肽蛋白質(zhì)藥物由于分子量大,缺乏主動跨膜轉(zhuǎn)運機制,難以有效地被腸上皮細胞攝取進入循環(huán)系統(tǒng)。
此外,部分多肽蛋白質(zhì)藥物口服后經(jīng)過肝臟首關(guān)效應(yīng),以及腸道的刷狀緣、腸內(nèi)皮細胞溶酶體和膽汁內(nèi)容物的氧化還原及脫烷基化作用等,導(dǎo)致多肽蛋白質(zhì)藥物失去活性。

2 多肽蛋白質(zhì)藥物口服納米載藥系統(tǒng)
近年來,隨著藥物制劑技術(shù)的發(fā)展,納米載藥系統(tǒng)開始應(yīng)用于多肽蛋白質(zhì)口服給藥。納米載藥系統(tǒng)粒徑一般為10~200 nm,多肽蛋白質(zhì)藥物可以溶解、包裹或吸附于其中避免受到胃酸和消化酶破壞。納米載藥系統(tǒng)可通過細胞旁或腸黏膜派伊爾氏結(jié)的M細胞吞噬途徑吸收,也可直接被腸上皮細胞吸收[7]�？诜�納米載藥系統(tǒng)的設(shè)計目標(biāo)是通過控制粒徑大小、表面特性(電荷、親水疏水性等)以及載體形狀等,提高藥物穩(wěn)定性,促進藥物口服吸收,從而提高藥物口服生物利用度[8]。用于多肽蛋白質(zhì)口服給藥的納米載藥系統(tǒng)有納米球/納米囊、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒(solid lipid nanoparticle,SLN)、聚合物膠束、納米結(jié)晶、聚合物藥物復(fù)合納米粒等[9]。脂質(zhì)體的磷脂雙分子層結(jié)構(gòu)和特性與細胞膜相似,易與腸黏膜細胞發(fā)生融合、吸附、內(nèi)吞等作用,增強藥物的腸細胞攝取并在體內(nèi)緩慢釋放延長藥物作用時間[10]。SLN是采用高壓勻質(zhì)和微乳技術(shù)制備的高效無毒型脂質(zhì)載體,不使用有毒有機溶劑,用于多肽蛋白質(zhì)口服給藥有很好前景,SHEN等[11]利用SLN載胰島素經(jīng)小鼠灌胃給予后其降血糖效果顯著,作用持續(xù)了24 h。聚合物膠束是兩親性聚合物在水中自發(fā)形成的熱力學(xué)穩(wěn)定體系,粒徑小,性質(zhì)穩(wěn)定,制備方法簡單,對包載的多肽蛋白質(zhì)藥物具有保護作用。膠束作為口服給藥的載體,提高藥物在胃腸道中穩(wěn)定性,增加吸收部位的藥物濃度,進而提高藥物生物利用度。納米載藥系統(tǒng)常用制備方法包括乳狀液聚合法、界面聚合法等核心方法,以及乳化蒸發(fā)法、溶劑置換法和鹽析法等物理化學(xué)方法,其中溶劑置換法和鹽析法對多肽蛋白質(zhì)藥物的生物活性影響較小[12]。

制備納米載藥系統(tǒng)的載體材料包括生物可降解材料如合成或天然高分子材料、脂質(zhì)等[13],也有無機材料如金屬和金屬氧化物、介孔二氧化硅、納米粘土和碳納米材料等[14]。載體材料的物理特性(大小、形狀)和化學(xué)或材料性質(zhì)(生物黏附性、可降解性、生物安全性等)對納米載藥系統(tǒng)暴露于生理介質(zhì)中的物理化學(xué)性質(zhì)、黏膜滲透性、藥物有效載荷以及藥物吸收、運載和釋放等有顯著影響。CASTRO等[15]研究發(fā)現(xiàn)黏膜黏附性納米載藥系統(tǒng)如殼聚糖或卡波普包衣的脂質(zhì)體或聚乳酸-羥基乙酸共聚物[poly(lactic-co-glycolic acid),PLGA]納米粒、SLN等能延長多肽蛋白質(zhì)藥物在胃腸道的滯留時間,具有良好的黏膜滲透性。常用的合成高分子材料有聚乳酸(PLA)、PLGA、聚己內(nèi)酯(PCL)等聚酯,天然高分子材料有明膠、海藻酸鹽、殼聚糖和多肽蛋白質(zhì)等。天然高分子材料的降解和釋藥速度比合成高分子材料快。如殼聚糖、果膠、硫酸軟骨素或菊酯等材料易于被結(jié)腸微菌群降解,可用于結(jié)腸給藥系統(tǒng)。近年來介孔納米材料作為生物大分子藥物載體引起人們重視,如介孔二氧化硅納米載藥系統(tǒng)可通過不同的孔隙大小、形狀、表面積和表面化學(xué)修飾等來調(diào)節(jié)藥物的裝載和釋放行為。SHAHBAZI等[16]開發(fā)的納米復(fù)合材料以DNA嵌入的多孔硅為核心,PEI-PMVE-MA聚合物為納米殼,并修飾細胞穿透肽(cell penetrating peptides,CPP)。結(jié)果顯示該系統(tǒng)生物相容性良好,可以穩(wěn)定負載并運輸親水型和疏水性藥物,CPP修飾不影響納米復(fù)合材料的聚合物性能,同時該納米載藥系統(tǒng)可顯著提高納米粒的膠體穩(wěn)定性、細胞內(nèi)化和納米粒的溶酶體逃逸。

3 口服納米載藥系統(tǒng)作用機制
納米載藥系統(tǒng)提高多肽蛋白質(zhì)藥物口服生物利用度要克服胃腸道的不同生理屏障,尤其是腸黏膜系統(tǒng)屏障,見圖1。黏液層是腸黏膜系統(tǒng)的第一個屏障,納米載藥系統(tǒng)可通過擴散穿越黏液流動層,但黏液不流動水層的黏性和粘蛋白及多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物的相互作用會抵抗納米載藥系統(tǒng)的擴散。納米載藥系統(tǒng)和黏液的相互作用包含靜電作用、范德華力、疏水力和氫鍵作用等,它們影響納米載藥系統(tǒng)的擴散速率和納米載藥系統(tǒng)在黏液層的滯留時間[17]。粘蛋白纖維與納米載藥系統(tǒng)的靜電作用導(dǎo)致粒子聚集進而影響納米載藥系統(tǒng)的傳輸速率,如帶負電荷的羧基和硫酸鹽或中性電荷修飾的納米載藥系統(tǒng)擴散速率比帶正電荷的氨基修飾納米載藥系統(tǒng)高,帶正電荷或巰基的黏膜黏附性納米載藥系統(tǒng)可增加納米載藥系統(tǒng)在黏膜層的保留時間。納米載藥系統(tǒng)表面性質(zhì)對其穿越黏液層有較大影響,黏膜黏附性納米載藥系統(tǒng)可大量滯留黏液層,從而提高黏膜表面的藥物濃度。但是這類納米載藥系統(tǒng)難以穿透黏液層,即使黏膜層的藥物濃度提高,由于多數(shù)多肽蛋白質(zhì)藥物缺乏主動跨膜轉(zhuǎn)運機制,因此仍然難以被腸上皮細胞攝取。設(shè)計類似于病毒細菌可穿透黏液層的納米載藥系統(tǒng),在納米載藥系統(tǒng)表面耦聯(lián)一層克服黏膜吸附的電中性親水層(高密度的低分子PEG),可在粘蛋白網(wǎng)中擴散并滲透黏液達到上皮細胞表面[18,19]�？傊�,口服納米載藥系統(tǒng)的設(shè)計必需考慮納米載藥系統(tǒng)與黏液之間的相互作用,以及納米載藥系統(tǒng)在黏液的可滲透性。尤其是配體靶向的納米載藥系統(tǒng),必須穿過黏液達到上皮細胞表面才能實現(xiàn)受體靶向作用。

納米載藥系統(tǒng)經(jīng)過黏液層到達上皮細胞表面后,需要克服納米載藥系統(tǒng)易位和細胞攝取少。研究表明納米載藥系統(tǒng)在小腸的吸收和易位不到1 h,能快速轉(zhuǎn)移至淋巴管,而微米尺寸的顆粒則易沉積在肺內(nèi),在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移取決于吞噬作用[20]。納米載藥系統(tǒng)的細胞攝取徑通常為吞噬、胞飲和細胞旁擴散,除殼聚糖等會影響緊密連接外,一般認為納米載藥系統(tǒng)的攝取主要發(fā)生于M細胞或胞飲,M細胞對納米載藥系統(tǒng)的攝取和運輸明顯高于腸細胞。胞飲是由巨胞飲、網(wǎng)格蛋白或小窩介導(dǎo)或依賴的內(nèi)吞作用引起的[21]。納米載藥系統(tǒng)的物理化學(xué)性質(zhì)會影響胞飲作用,例如粒徑越小胞飲作用就越強[22]。提高納米載藥系統(tǒng)腸細胞攝取的策略:減小粒徑;表面疏水性;表面電荷呈電中性;納米載藥系統(tǒng)表面耦聯(lián)靶向配體[23]。



4 新型多肽蛋白質(zhì)藥物口服納米載藥系統(tǒng)
4.1 靶向肽配體的口服納米載藥系統(tǒng)
靶向分子修飾納米載藥系統(tǒng)是提高其口服吸收的的一種有效方法。納米載藥系統(tǒng)“主動靶向”基于分子的識別過程,即配體受體或抗原抗體相互作用。研究表明,耦聯(lián)具有上皮細胞受體或抗體的多肽蛋白質(zhì)配體納米載藥系統(tǒng)可以顯著增強上皮細胞的攝取和轉(zhuǎn)運。納米載藥系統(tǒng)通過物理吸附或共價耦聯(lián)靶向肽配體,可增加納米載藥系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運并影響細胞攝取方式,如葉酸、白蛋白和膽固醇等配體促進小窩蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞,乙二醇受體的配體促進網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞[24]。配體影響納米載藥系統(tǒng)的粒徑、形狀和粒子間的空間距,并影響納米載藥系統(tǒng)的表面特性和納米載藥系統(tǒng)與其環(huán)境界面之間的性能。

肽配體可通過大規(guī)模的化學(xué)方法合成或者噬菌體產(chǎn)生,用于各種類型的受體或細胞,如整合蛋白受體、心肌細胞、凝血受體、腫瘤細胞、小腸組織、M細胞和胰腺細胞等。JIN等[25]研究了靶向杯狀細胞的CSKSSDYQC(CSK)肽修飾的三甲基殼聚糖納米載藥系統(tǒng)(TMC NPs)對胰島素體內(nèi)外口服吸收行為的影響。結(jié)果表明,與未修飾的納米載藥系統(tǒng)相比,CSK肽修飾的TMC納米載藥系統(tǒng)可有效促進納米載藥系統(tǒng)在絨毛中的吸收,增強腸上皮細胞的藥物轉(zhuǎn)運,大鼠口服生物利用度提高1.5倍。Caco-2/HT29-MTX共培養(yǎng)細胞攝取實驗表明,CSK肽修飾的納米載藥系統(tǒng)即使在靶向識別受到黏液影響時,仍能有效促進腸細胞的攝取。研究還發(fā)現(xiàn)黏液對于修飾和未修飾的TMC NPs轉(zhuǎn)運胰島素均有促進作用。SHRESTHA等[26]報道3種不同表面修飾的納米粒如殼聚糖(CS UnNPs)、l-半胱氨酸(CYS-CS UnNPs)或細胞穿透肽(CPP-CS UnNPs)。結(jié)果顯示,CYS-CS和CPP-CS UnNPs在細胞內(nèi)的胰島素表觀滲透率分別增加17和12倍。胰島素在腸細胞的吸收機制通也被闡明是主動轉(zhuǎn)運過程和靜電相互作用,以及吸附和網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞途徑。糖尿病大鼠灌胃治療結(jié)果顯示,與空納米粒和胰島素溶液相比,CPP-CS UnNPs的胰島素相對生物利用度分別增加1.86和2.03倍。

4.2 非肽配體的口服納米載藥系統(tǒng)
靶向肽配體納米載藥系統(tǒng)只有在活性位點或攝取部位蓄積才能有效增強細胞的攝取和轉(zhuǎn)運,但是,在不斷變化的胃腸環(huán)境中納米載藥系統(tǒng)很容易被迅速清除,導(dǎo)致靶向肽配體納米載藥系統(tǒng)的細胞轉(zhuǎn)運量有限。此外,生物大分子配體納米載藥系統(tǒng)存在粒徑增加和非特異性相互作用減弱難以通過黏液層、部分生物大分子具有免疫原性以及生物大分子耦聯(lián)困難、耦聯(lián)后生物活性難以保持等問題。采用糖衍生物、擬肽或代謝物等小分子(分子量<1 500)作為配體的口服納米載藥系統(tǒng)具有以下幾個優(yōu)勢:在胃腸道環(huán)境中穩(wěn)定性更好;不誘導(dǎo)受體表面的類固醇障礙;可通過簡單化學(xué)合成耦聯(lián),得到耦聯(lián)產(chǎn)物更容易表征;配體靶向可控好;無免疫原性。目前研究的口服納米載藥系統(tǒng)非肽小分子配體包括甘露糖衍生物、精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)或亮氨酸-天冬氨酸-纈氨酸(LDV)模擬物、凝集素模擬物(lectin)、脂肪酸和維生素等[27,28]。KE等[29]研究維生素B12對三甲基殼聚糖納米載藥系統(tǒng)(TMC NPs)的胰島素吸收的影響。與未修飾的納米載藥系統(tǒng)相比,維生素B12改性的NPs在Caco-2/HT29-MTX細胞模型中明顯提高藥物的轉(zhuǎn)運量,其內(nèi)化機制包括小窩蛋白和網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞途徑。結(jié)扎大鼠回腸循環(huán)實驗研究表明,與未修飾的納米顆粒相比,維生素B12修飾的TMC NPs可以減少腸腔內(nèi)殘留的胰島素59%,并增加其對上皮組織的吸收4.8倍。

4.3 蛋白質(zhì)納米結(jié)晶技術(shù)
目前世界各地公司已經(jīng)開發(fā)出蛋白質(zhì)的口服載藥系統(tǒng)見表1。
為了延長蛋白質(zhì)藥物的保質(zhì)期,蛋白質(zhì)藥物通常被凍干成固態(tài)形式。但是,凍干的蛋白質(zhì)藥物常常出現(xiàn)蛋白質(zhì)聚集和二級結(jié)構(gòu)改變,最終導(dǎo)致藥物失去生物活性。納米結(jié)晶技術(shù)是保持蛋白質(zhì)高穩(wěn)定性和生物活性的方法之一。蛋白質(zhì)納米結(jié)晶(cross-linked enzyme crystal,CLEC®)是一類新型口服納米載藥系統(tǒng),采用結(jié)晶技術(shù)使蛋白質(zhì)藥物形成粒徑為50~500 nm的納米顆粒,通過表面活性劑的電荷或空間穩(wěn)定化作用使納米顆粒形成穩(wěn)定的納米混懸液。蛋白質(zhì)納米結(jié)晶可有效保護蛋白質(zhì)生物活性,生物相容性良好,易降解,可自組裝。CLEC®過程主要由兩個步驟組成,包括蛋白質(zhì)的結(jié)晶化和蛋白質(zhì)微晶體與戊二醛的化學(xué)交聯(lián)。CLEC®技術(shù)具有以下優(yōu)點:分離純化蛋白質(zhì)的有效方法;適合于高劑量需求的蛋白質(zhì)藥物;蛋白質(zhì)的晶體穩(wěn)定性遠高于其溶解型或無定形狀態(tài)的穩(wěn)定性[30,31]。另外,部分蛋白質(zhì)不容易結(jié)晶或無法形成結(jié)晶狀態(tài),或者結(jié)晶型的蛋白質(zhì)生物活性低,因此,需要對制備蛋白質(zhì)結(jié)晶的輔料和工藝進行優(yōu)化,才能確保蛋白質(zhì)的高活性和穩(wěn)定性。GRUJIC等[32]報道在兩個小鼠模型(AGT1基因敲除或未敲除)口服草酸脫羧酶(OxDc-CLEC®)可減少尿草酸(44%)和腎損傷,降低高氧尿癥,預(yù)防鈣、草酸鈣和尿石癥。

4.4 Eligen®載體技術(shù)
Eligen®技術(shù)是Emisphere科技公司開發(fā)的適合于多肽蛋白質(zhì)等載體生物大分子的口服載藥系統(tǒng)。該技術(shù)采用具有促吸收功能的N-8-(2-羥基苯甲酰)氨基鹽(SNAC)與藥物分子結(jié)合形成微弱的非共價復(fù)合物,確保在不改變藥物結(jié)構(gòu)、不破壞上皮細胞膜或不產(chǎn)生新毒性的情況下增加藥物的腸吸收[33]。Eligen®載體技術(shù)用于口服載藥的作用機制主要是蛋白質(zhì)構(gòu)象的可逆變化以及防止藥物被胃腸降解的作用。多肽蛋白質(zhì)藥物和載體材料產(chǎn)生的非共價相互作用會改變多肽蛋白質(zhì)藥物的物理化學(xué)性質(zhì)(如親水性、構(gòu)象、穩(wěn)定性等),但這種作用是可逆的。當(dāng)非共價復(fù)合物將藥物經(jīng)上皮細胞運輸?shù)窖�液循環(huán)后,載體材料與藥物分離,藥物恢復(fù)具有生物活性的原生構(gòu)象。相比傳統(tǒng)的促吸收劑具有的破壞細胞緊密連接、改變膜流動性以及增加毒性等作用,Eligen®載體技術(shù)對腸上皮細胞的組織損害小。Eligen®載體技術(shù)目前擁有超過1 800個不同物理化學(xué)性質(zhì)的載體材料,大部分的材料為小分子氨基酸(分子量 250~350)。Eligen®載體技術(shù)已被開發(fā)用于各種類型的口服制劑,包括液體制劑、片劑和膠囊。目前進入臨床試驗的多肽蛋白質(zhì)藥物有鮭降鈣素、肝素、胰島素、甲狀旁腺激素、人類生長激素和色甘酸鈉[34]。ABBAS等[35]研究發(fā)現(xiàn)10名健康志愿者口服胰島素與SNAC的復(fù)合物后,胰島素被迅速吸收進入系統(tǒng)循環(huán),并在25 min內(nèi)達到血漿濃度峰值。在2型糖尿病患者臨床研究中,標(biāo)準(zhǔn)餐前30 min服用含有10 mg胰島素和200 mg SNAC的胰島素膠囊的患者,其系統(tǒng)循環(huán)的胰島素水平顯著增加。目前,已開展Eligen®技術(shù)應(yīng)用于多肽蛋白質(zhì)藥物口服給藥的人體臨床試驗研究。

5 結(jié)束語
目前的研究表明,納米載藥系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)具有多樣性,可有效克服體內(nèi)胃腸道生理屏障,提高多肽蛋白質(zhì)藥物口服生物利用度,是理想的口服給藥載體。但是要實現(xiàn)多肽蛋白質(zhì)藥物口服納米載藥系統(tǒng)的臨床應(yīng)用,還需要開展大量的基礎(chǔ)和應(yīng)用研究工作,如闡明納米載藥系統(tǒng)體內(nèi)生物藥劑學(xué)和毒理學(xué)作用機制,研制安全、經(jīng)濟的口服納米載藥系統(tǒng)功能性輔料,建立完善的納米載藥系統(tǒng)質(zhì)量評價體系和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),開發(fā)可工業(yè)化的制備技術(shù)和設(shè)備等。相信隨著研究的不斷深入,納米載藥系統(tǒng)將成為實現(xiàn)多肽蛋白質(zhì)口服給藥的重要技術(shù)。