2009年《Science》雜志在線公布的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，某種疾病相關(guān)基因的一組罕見(jiàn)突變可以降低罹患I型糖尿�。═1D）的風(fēng)險(xiǎn)。這項(xiàng)研究由劍橋大學(xué)Wellcome Trust/JDRF糖尿病與炎癥實(shí)驗(yàn)室的Nejentsev等人完成。他們利用羅氏旗下454生命科學(xué)公司的Genome Sequencer FLX系統(tǒng)對(duì)10個(gè)候選基因進(jìn)行了深度的重測(cè)序，這些基因還包括之前通過(guò)對(duì)I型糖尿�。═1D）的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）所識(shí)別的基因。I型糖尿病是一種常見(jiàn)的自身免疫紊亂疾病，會(huì)導(dǎo)致生成胰島素的胰臟細(xì)胞損傷。這項(xiàng)研究提出了I型糖尿病遺傳機(jī)制新見(jiàn)解，也是首次直接從之前進(jìn)行的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）研究結(jié)果中發(fā)現(xiàn)許多保護(hù)性T1D等位基因。這一發(fā)現(xiàn)和先進(jìn)的科學(xué)方法為未來(lái)發(fā)展出更好的檢測(cè)、治療和預(yù)防I型糖尿�。═1D）以及其它遺傳疾病的方法提供了參考。

 

I型糖尿病是一種高度復(fù)雜、多因素影響的疾病，也就意味著超過(guò)一種以上的遺傳因素結(jié)合環(huán)境條件，共同參與疾病成因。至今為止，全基因組關(guān)聯(lián)研究識(shí)別出了15個(gè)與I型糖尿病有關(guān)的基因位點(diǎn)。雖然全基因組關(guān)聯(lián)研究廣泛用于常見(jiàn)人類疾病的相關(guān)基因組區(qū)域作圖，但是這種方法并不能識(shí)別出臨床應(yīng)用所必需的明確的致病基因和序列差異，因此為了進(jìn)一步檢驗(yàn)這些T1D位點(diǎn)，這項(xiàng)研究的研究人員挑選了10個(gè)基因，對(duì)來(lái)自英國(guó)的480個(gè)I型糖尿病病患和480個(gè)健康對(duì)照個(gè)體中的DNA進(jìn)行了超深測(cè)序（ultra-deep sequencing）。結(jié)果他們從中發(fā)現(xiàn)了179個(gè)罕見(jiàn)的單核苷酸多態(tài)性SNPs。進(jìn)一步研究通過(guò)對(duì)超過(guò)30000個(gè)I型糖尿病病人，對(duì)照和家族成員的DNA等位基因頻率進(jìn)行比較，從而檢測(cè)這些SNP與疾病的相關(guān)性。研究人員最終確定了IFIH1基因上4個(gè)從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度上與疾病明確相關(guān)的罕見(jiàn)SNPs。令人驚訝的是研究結(jié)果表明，這些罕見(jiàn)的突變能很有效的降低I型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，這也就是說(shuō)IFIH1多態(tài)性相關(guān)的罕見(jiàn)等位基因能降低I型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，而多數(shù)人攜帶的IFIH1等位基因則屬于I型糖尿病的易感基因。

 

文章通訊作者John Todd博士解釋道，“這些新研究結(jié)果說(shuō)明IFIH1-MDA5基因作為成因促進(jìn)了I型糖尿病的發(fā)生，同時(shí)也指出了一種從目前大量的潛在候選基因中識(shí)別出更多I型糖尿病特異基因的方法”，“雖然這些結(jié)果只是管中窺豹，但是這項(xiàng)研究是一項(xiàng)重要的發(fā)現(xiàn)�！�

 

有趣的是研究人員發(fā)現(xiàn)罕見(jiàn)突變的這種保護(hù)性作用對(duì)于研究IFIH1蛋白的生物學(xué)功能也有意義。這種蛋白，即MDA5，能識(shí)別細(xì)小病毒（Picornaviruses）中的RNA，介導(dǎo)機(jī)體免疫活化。相對(duì)于一般群體，新診斷I型糖尿病患者和糖尿病前期患者比普通人更易感染腸道病毒，比如柯薩奇病毒（coxsackie）、脊髓灰質(zhì)炎病毒（polioviruses）和埃可病毒（Echoviruses），以及所有細(xì)小病毒家族成員。雖然IFIH1基因?qū)τ诩膊�狀態(tài)的影響機(jī)制仍然需要深入研究，但是研究人員推測(cè)這些突變能影響轉(zhuǎn)錄剪接（transcript splicing），截?cái)嗷�因表達(dá)產(chǎn)物。這說(shuō)明，這些據(jù)推測(cè)會(huì)降低IFIH1蛋白功能的突變可降低罹患I型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，而正常基因的功能則與疾病正相關(guān)。文章第一作者Sergey Nejentsev博士表示，“發(fā)現(xiàn)這幾種生物學(xué)功能明確的罕見(jiàn)疾病突變的意義重大。研究不僅證實(shí)了IFIH1與I型糖尿病有關(guān)，而且為我們提供了解其機(jī)制的線索”

 

采用454深度測(cè)序擴(kuò)增子可高靈敏檢測(cè)罕見(jiàn)突變，頻率低至1％的等位基因群也可以檢出，這種方法已經(jīng)被應(yīng)用于針對(duì)各種不同復(fù)雜疾病的類似的研究中。454生命科學(xué)公司技術(shù)總監(jiān)，Michael Egholm表示，“我們很高興看到454測(cè)序技術(shù)用于這種轉(zhuǎn)化型研究（translational research）”，“在這項(xiàng)研究中運(yùn)用的這種方法鑒別出了真正成因性的突變和保護(hù)性的突變，而使保護(hù)性的突變有望成為未來(lái)檢測(cè)、治療和預(yù)防I型糖尿病以及其它疾病的潛在靶標(biāo)，這將GWAS獲得信息能力推向了一個(gè)新水平�！�