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今天學(xué)習(xí)TIL（腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞）治療肺癌。肺癌是世界上最普遍的惡性腫瘤，也是癌癥相關(guān)死亡的主要原因。

盡管免疫檢查點(diǎn)阻斷已經(jīng)徹底改變了晚期肺癌的治療，但許多患者仍然沒(méi)有很好的反應(yīng)，這往往是由于缺乏功能性T細(xì)胞浸潤(rùn)。使用擴(kuò)增免疫細(xì)胞的過(guò)繼細(xì)胞療法（ACT）已成為一種重要的治療方式。

TIL治療是ACT的一種形式，涉及給藥來(lái)自手術(shù)切除的癌癥組織的擴(kuò)增和活化的自體T細(xì)胞并重新輸注到患者體內(nèi)，對(duì)肺癌具有很大的治療潛力。

1、TIL研發(fā)企業(yè)及進(jìn)度
今年2月份細(xì)胞治療再添歷史性突破，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)首款TIL療法Lifileucel上市，成為全球首個(gè)針對(duì)實(shí)體瘤的個(gè)性化T細(xì)胞療法，吹響了細(xì)胞療法攻克實(shí)體瘤的號(hào)角。數(shù)家企業(yè)布局TIL療法，如Iovance Biotherapeutics、Obsidian Therapeutics、Instil Bio、君賽生物、百吉生物、西比曼生物等，國(guó)內(nèi)將近20家，多家公司向CDE提交了TIL細(xì)胞新藥IND申報(bào)。

2、TILs發(fā)展關(guān)鍵點(diǎn)

• 1979年，Rosenberg等發(fā)現(xiàn)當(dāng)腫瘤組織細(xì)胞在TCGF（IL-2）環(huán)境中培養(yǎng)時(shí)，其中的淋巴細(xì)胞會(huì)在增殖的同時(shí)殺死癌細(xì)胞；
• 1982年，Rosenberg等首次發(fā)現(xiàn)：TILs可以抑制患者體內(nèi)惡性黑色素瘤的轉(zhuǎn)移；
• 1986年，體外研究表明，手術(shù)切除的惡性黑色素瘤中的人源TILs含有能夠特異性識(shí)別自體腫瘤的T淋巴細(xì)胞；
• 2011年，Rosenberg團(tuán)隊(duì)在國(guó)際期刊《Clinical cancer research》上發(fā)表一項(xiàng)2期臨床研究數(shù)據(jù)：TILs治療黑色素瘤患者的客觀緩解率（ORR）為56%，CR高達(dá)24%；
• 2019年，Iovance Biotherapeutics公司TILs療法產(chǎn)品在治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌和惡性黑色素瘤中取得顯著臨床療效；FDA授予LN-145突破性療法認(rèn)定；
• 2024年，Lifileucel獲批準(zhǔn)用于治療PD-1抗體或BRAF抑制劑治療失敗的不可切除/晚期黑色素瘤。

3、 TIL的制備與回輸

TIL細(xì)胞療法流程：
1）通過(guò)組織切除、穿刺活檢方式取得腫瘤組織；
2）腫瘤組織碎片化；
3）分離的TIL細(xì)胞用患者自身瘤細(xì)胞與其共培養(yǎng)；
4）篩選出對(duì)瘤細(xì)胞有反應(yīng)的TIL細(xì)胞；
5）經(jīng)IL-2等細(xì)胞因子激活，擴(kuò)大培養(yǎng)得到一定細(xì)胞數(shù)量質(zhì)量檢測(cè)合格的TIL細(xì)胞；
6）高劑量IL-2和預(yù)處理化療后回輸TIL。IL-2與TIL聯(lián)合治療，可改善TIL生長(zhǎng)和活性，從而提高臨床反應(yīng)率。在臨床研究中，同時(shí)給予全身IL-2治療，可促進(jìn)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤腫瘤完全和持久的腫瘤消退。

4、腫瘤反應(yīng)性TIL的鑒定方法及其在個(gè)體化免疫治療中的應(yīng)用

培養(yǎng)腫瘤樣本以產(chǎn)生TILs，并構(gòu)建腫瘤類(lèi)器官或從新鮮解剖的腫瘤衍生的PDX模型。通常，腫瘤（T）和正常（N）樣本會(huì)進(jìn)行全外顯子測(cè)序（WES）和RNA-seq以及/或免疫肽組分析，以識(shí)別腫瘤特異性非同義突變。

腫瘤反應(yīng)性TILs被體外大量擴(kuò)增并重新輸回患者體內(nèi)�；蛘�，可以將賦予腫瘤抗原識(shí)別能力的TCRs通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)到自體外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMCs）中，然后將這些細(xì)胞擴(kuò)增并重新輸回患者體內(nèi)。這兩種方法都需要預(yù)先用淋巴細(xì)胞耗竭化療預(yù)處理患者，以促進(jìn)轉(zhuǎn)移的淋巴細(xì)胞的植入，隨后通過(guò)靜脈注射IL-2來(lái)刺激它們的存活和增殖。

5、TIL治療肺癌的臨床試驗(yàn)

FDA對(duì)lifileucel的加速批準(zhǔn)標(biāo)志著黑色素瘤患者治療的巨大進(jìn)步。然而，對(duì)于肺癌患者來(lái)說(shuō)，接受這種治療的機(jī)會(huì)仍然局限于臨床試驗(yàn)。

上表概述了TIL治療肺癌的臨床試驗(yàn)細(xì)節(jié)（更新至2024年7月），主要用于治療非小細(xì)胞肺癌。

TIL的臨床試驗(yàn)

小結(jié)

近年來(lái)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，TIL治療晚期非小細(xì)胞肺癌有相當(dāng)大的療效，在以前接受過(guò)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者中也有療效。

因此，TIL治療為肺癌治療策略提供了有意義的補(bǔ)充，并有望推進(jìn)肺癌過(guò)繼細(xì)胞治療領(lǐng)域。腫瘤識(shí)別T細(xì)胞選擇策略和細(xì)胞工程的進(jìn)步為進(jìn)一步優(yōu)化實(shí)體瘤患者的TIL治療提供了有希望和快速發(fā)展的可能性。然而，制造過(guò)程的復(fù)雜性增加可能會(huì)延長(zhǎng)生產(chǎn)時(shí)間，增加疾病進(jìn)展或患者在治療開(kāi)始前退出的風(fēng)險(xiǎn)。

因此，未來(lái)的研究需要仔細(xì)評(píng)估患者結(jié)果和成本效益之間的平衡。盡管如此，我們相信隨著對(duì)腫瘤微環(huán)境認(rèn)識(shí)的加深和先進(jìn)技術(shù)的發(fā)展，將有更多的機(jī)會(huì)擴(kuò)大治療窗口，釋放TIL治療肺癌的真正潛力。

Nevertheless, we believe that with a deepened understanding of the TME as well as advanced technology development, there will be more opportunities to expand the therapeutic window and unlock the true potential of TIL therapy for lung cancer treatment.

參考文獻(xiàn)：
Hu W, Bian Y, Ji H. TIL Therapy in Lung Cancer: Current Progress and Perspectives. Adv Sci (Weinh). 2024;11(46):e2409356. doi:10.1002/advs.202409356