近日，美國芝加哥大學(xué)Elliot S. Gershon和中南大學(xué)劉春宇/陳超團(tuán)隊(duì)在Molecular Psychiatry上發(fā)表了題為“Genetic analysis of psychosis Biotypes: shared Ancestry-adjusted polygenic risk and unique genomic associations”的文章，通過對(duì)精神病性障礙生物亞型的遺傳學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)三個(gè)生物亞型共享精神疾病的多基因遺傳風(fēng)險(xiǎn)，但具有獨(dú)特的分子表型關(guān)聯(lián)信號(hào)。該研究基于B-SNIP項(xiàng)目的2178名來自不同人群個(gè)體的基因型和精神病性障礙生物亞型數(shù)據(jù)，系統(tǒng)評(píng)估了兩種后驗(yàn)祖先校正的多基因遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（AAPRS）方法，并探究三種生物亞型在精神疾病多基因遺傳風(fēng)險(xiǎn)上的差異。同時(shí)，整合PsychENCODE和GTEx 項(xiàng)目不同發(fā)育階段、不同組學(xué)水平數(shù)據(jù)，進(jìn)行全轉(zhuǎn)錄組關(guān)聯(lián)分析（TWAS）和孟德爾隨機(jī)化分析，尋找與精神病性障礙（生物亞型）有潛在因果關(guān)系的基因，揭示生物亞型分類在發(fā)現(xiàn)疾病風(fēng)險(xiǎn)基因中的作用及在個(gè)體化醫(yī)療的應(yīng)用潛力。
 

該研究整體設(shè)計(jì)思路如圖1所示。


圖1 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)流程圖

首先，基于B-SNIP項(xiàng)目中的基因型數(shù)據(jù)（N = 2505），使用隨機(jī)森林的方法，以千人基因組為參考，推斷出每個(gè)個(gè)體的祖先來源，其中歐洲人1234例、非裔美國人908例、混血人237例、東亞人73例和南亞人53例。接著，整合PGC 3精神分裂癥的歐洲人、非洲人、亞洲人GWAS結(jié)果，使用PRS-CSx，計(jì)算出B-SNIP每個(gè)個(gè)體的多基因遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分。然后，應(yīng)用兩種后驗(yàn)祖先校正的多基因遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（Ancestry-Adjusted Polygenic Risk Score, AAPRS）方法，計(jì)算出祖先來源校正的AAPRS。通過疾病-對(duì)照預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性（Accuracy）和在不同人群中的可移植性（Portability）兩類指標(biāo)，對(duì)兩種AAPRS方法進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估。評(píng)估結(jié)果表明，AAPRS (Khera-adjusted) 和 AAPRS (Ge-adjusted) 在預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性上無明顯差異，但在人群可移植性上，前者比后者表現(xiàn)更好。因此，作者基于AAPRS (Khera-adjusted) ，對(duì)三種生物亞型（Biotype 1: N = 495; Biotype 2: N = 483; Biotype 3: N = 515）之間及其與健康對(duì)照（Healthy Control: N = 685）進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)在精神分裂癥多基因遺傳風(fēng)險(xiǎn)上，三種生物亞型均與正常對(duì)照有顯著差異，但三種生物亞型之間均無顯著差異（圖2）。
 

圖2 SCZ AAPRS 水平的生物亞型差異分析結(jié)果。雙樣本 Wilcoxon 檢驗(yàn)，基于Bonferroni 校正的顯著性閾值為 P < 8.33e-03。*** 表示 P  < 1.67e-04。

此外，為了進(jìn)一步研究這三種生物亞型在特定分子表型上是否有差異，研究人員整合了PsychENCODE和GTEx 項(xiàng)目不同發(fā)育階段、不同組學(xué)水平數(shù)據(jù)，基于MetaXcan方法，對(duì)三種生物亞型做了全轉(zhuǎn)錄組關(guān)聯(lián)分析（TWAS），發(fā)現(xiàn)與生物亞型顯著關(guān)聯(lián)的12 個(gè)基因和轉(zhuǎn)錄本（表1），進(jìn)一步使用孟德爾隨機(jī)化方法（MR-JTI），發(fā)現(xiàn)7 個(gè)與精神病性障礙（生物亞型）有潛在因果關(guān)系的基因，這些基因富集在轉(zhuǎn)染過程中重排信號(hào)通路（Rearranged during Transfection signaling）、神經(jīng)細(xì)胞黏附分子1（NCAM1）相互作用以及調(diào)控神經(jīng)突起生長(zhǎng)的NCAM信號(hào)通路（NCAM signaling for neurite out-growth）。
 

表 1. 基于全轉(zhuǎn)錄組關(guān)聯(lián)分析（TWAS）的精神病性障礙生物亞型顯著關(guān)聯(lián)基因/轉(zhuǎn)錄本

文章結(jié)論與討論，啟發(fā)與展望總的來說，該研究發(fā)現(xiàn)精神病性障礙的三種生物亞型具有相似的精神分裂癥和雙相情感障礙多基因遺傳風(fēng)險(xiǎn)，但不同的生物亞型具有特定的精神疾病風(fēng)險(xiǎn)基因，其中一些可能是具有特定生物學(xué)途徑的疾病致病基因。該研究提示除了傳統(tǒng)的DSM診斷外，精神病性障礙生物亞型也可能成為尋找疾病致病基因和發(fā)病機(jī)制，及個(gè)性化診斷和治療的重要組成部分。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41380-024-02876-z

通訊作者簡(jiǎn)介：陳超，中南大學(xué)教授，博導(dǎo)，國家精神心理疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心研究員。主要研究人腦組織的多組學(xué)遺傳調(diào)控，結(jié)合類器官模型揭示精神類疾病的致病機(jī)制。在Science、Science Translational Medicine、Nature Communications、Science Advances、Molecular Psychiatry等高水平雜志發(fā)表論文50余篇，其中自然指數(shù)論文30余篇。先后主持了國家重大專項(xiàng)、重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、基金委優(yōu)秀青年基金、美國NIH等項(xiàng)目和課題。
 

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