多模式動物活體成像在病毒性肺炎治療可吸入納米催化療法開發(fā)中的應用
近日，天津醫(yī)科大學/天津大學鄭斌教授與清華大學程功教授團隊合作，在開發(fā)新型病毒性肺炎可吸入納米催化療法方面取得了新的進展。相關(guān)研究成果已經(jīng)發(fā)表在國際權(quán)威期刊《Nature Materials 》（IF=37.2、一區(qū)top期刊）上。
肺炎作為一種主要由病毒和細菌感染引發(fā)的常見疾病，在全球范圍內(nèi)造成了沉重的疾病負擔。特別是呼吸道病毒引發(fā)的肺炎，由于其可通過氣溶膠和飛沫高效傳播的特性，極易造成集群感染，對人類健康和社會穩(wěn)定構(gòu)成嚴重威脅。呼吸道病毒通過內(nèi)吞作用進入細胞，積聚在內(nèi)質(zhì)體中并引發(fā) NADPH 氧化酶 2（Nox2）的活性。Nox2 氧化酶的活化會產(chǎn)生大量活性氧（ROS），進而導致大量促炎細胞因子的產(chǎn)生，進而誘發(fā)急性呼吸窘迫綜合征、嚴重的心肌損傷和呼吸衰竭。目前，臨床上主要根據(jù)不同癥狀進行藥物治療，包括激素和免疫調(diào)節(jié)劑，但這些治療方法往往具有毒性和副作用，導致治療效果不理想。因此，亟需開發(fā)靶向性好、安全性高的病毒性肺炎治療策略。
下調(diào)炎癥區(qū)域的 ROS 水平對于緩解炎癥、保護組織免受氧化損傷和抑制病毒復制至關(guān)重要。正常細胞靠超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）等一系列酶類抗氧化劑維持氧化還原平衡。但是，天然酶在疾病治療中的應用面臨著諸多挑戰(zhàn)與限制，因其由蛋白質(zhì)和 RNA 分子組成，易受環(huán)境影響、病理條件下易失活。為了解決天然酶抗氧化劑的這些不足，人們設計并構(gòu)建了 “納米酶”來替代天然酶的抗氧化功能。有研究表明納米酶可用于治療多種與炎癥相關(guān)的疾病，然而，由于病毒性肺炎內(nèi)部的炎癥情況極為復雜，要在炎癥部位精確輸送和積累納米酶以治療病毒性肺炎是極具挑戰(zhàn)性的。
在本研究中，作者開發(fā)了一種可降解且生物相容性好的鈰基單寧酸（CeTA）納米酶，并將其與一種自組裝肽結(jié)合，創(chuàng)建了一種鼻腔吸入的納米酶催化療法（CeTA-GGGKLVFF-tk-PEG，簡稱 CeTA-K1tkP；tk：硫酮連接體；PEG：聚乙二醇），用于治療病毒性肺炎。在 ROS 含量較高的炎癥區(qū)域，CeTA-K1tkP 上的硫酮鍵發(fā)生裂解，導致親水性PEG脫落，多肽發(fā)生β折疊并形成纖維結(jié)構(gòu)，大量靶向聚集至炎癥部位。同時，這些結(jié)構(gòu)中的 CeTA 納米酶具有SOD、CAT多種類酶功能，能有效消除 ROS 和緩解炎癥，同時避免系統(tǒng)性免疫抑制。在甲型流感病毒（Flu A）或仙臺病毒（SeV）介導的病毒性肺炎模型中，作者利用CeTA-K1tkP 進行治療后，發(fā)現(xiàn)過度氧化的環(huán)境能夠顯著改善，肺部炎癥得到緩解。ITC和分子對接實驗結(jié)果表明，CeTA-K1tkP 能與甲型流感病毒的血凝素（HA）和 SeV 的血凝素-神經(jīng)氨酸酶（HN）蛋白結(jié)合，這可能是 CeTA-K1tkP 發(fā)揮病毒中和作用的原因。因此，CeTA-K1tkP 納米平臺為治療以肺炎為代表的各種深部炎癥提供了一個前景廣闊的范例。
文章中，在體內(nèi)模型內(nèi)驗證 CeTA-K1tkP 的特異性聚集效應時，使用了廣州博鷺騰生物科技有限公司AniView多模式動物活體成像系統(tǒng)進行成像。具體為在脂多糖（ LPS） 誘導的急性肺炎小鼠模型中，通過鼻腔吸入給予經(jīng)Cy5.5修飾的功能化 CeTA。由圖可知，隨給藥時間的延長，除 CeTA-K1tkP 組外，其他各組小鼠的肺部熒光均明顯減少。七天后，CeTA-K1tkP 組肺炎小鼠肺部熒光保留最多。
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https://doi.org/10.1038/s41563-024-02041-5
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