原創(chuàng) 三巨木 醫(yī)藥魔方Pro

許多人類疾病是由異常蛋白質(zhì)表達(dá)驅(qū)動(dòng)的，但約85%的蛋白質(zhì)被認(rèn)為是“不可成藥”的。靶向蛋白質(zhì)降解（TPD）技術(shù)可通過重新利用內(nèi)源性蛋白質(zhì)處理系統(tǒng)來去除致病蛋白質(zhì)，從而為那些難以攻克的疾病提供治療的可能。

TPD技術(shù)分類

如圖1所示，目前的TPD領(lǐng)域主要涵蓋三種類型的分子：分子膠、異雙功能降解劑（heterobifunctional degraders）和選擇性雌激素受體降解劑（SERD）。

分子膠

分子體積最小，結(jié)構(gòu)最簡單的，類藥性良好，可結(jié)合E3連接酶，與靶蛋白相互作用并標(biāo)記，使靶蛋白被蛋白酶體降解。由于分子膠的作用依賴于多種弱相互作用，所以很難理性設(shè)計(jì)，通常需要通過表型篩選和目標(biāo)蛋白降解活性的測定來發(fā)現(xiàn)。
異雙功能降解劑與分子膠功能類似，但具有“啞鈴”結(jié)構(gòu)，一端招募E3連接酶，另一端與靶蛋白結(jié)合，中間的連接子確保了兩端的正確相互作用，例如靶向蛋白水解嵌合體（PROTAC）。盡管異雙功能降解劑可口服，但分子體積較大，難以給藥。
SERD在乳腺癌中已得到驗(yàn)證，這類分子只影響雌激素受體（ER），它們通過與雌激素競爭性結(jié)合并誘導(dǎo)不穩(wěn)定的構(gòu)象變化，從而招募E3連接酶，導(dǎo)致雌激素受體的降解。

圖1. 三種主要TPD分子

TPD發(fā)展趨勢
如圖2所示，目前TPD領(lǐng)域已有5款獲批藥物、近60款臨床項(xiàng)目、約200款臨床前項(xiàng)目，這些藥物的發(fā)展呈現(xiàn)出以下幾個(gè)顯著趨勢：
治療領(lǐng)域拓展到非腫瘤領(lǐng)域雖然所有獲批上市的藥物和絕大多數(shù)（90%）臨床藥物都集中在腫瘤學(xué)領(lǐng)域，但降解劑的應(yīng)用正在向其他治療領(lǐng)域拓展，如神經(jīng)病學(xué)和免疫學(xué)。目前的臨床前項(xiàng)目中，神經(jīng)病學(xué)項(xiàng)目占11%，免疫學(xué)項(xiàng)目占6%。此外，針對(duì)非腫瘤疾病的治療，如異雙功能降解劑（ARV-102、KT-474）和分子膠（BMS-986419、MRT-6160）等，也已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。
轉(zhuǎn)向“不可成藥”靶點(diǎn)TPD的初期開發(fā)主要集中在常用藥物靶點(diǎn)上，如ER、AR和BTK。然而，新一代TPD的開發(fā)重點(diǎn)轉(zhuǎn)向了更創(chuàng)新的靶點(diǎn)上，70%的臨床前項(xiàng)目旨在針對(duì)傳統(tǒng)上“不可藥物”的蛋白質(zhì)，包括Tau、SMARCA2和GSPT1等。
異雙功能降解劑及其下一代技術(shù)廣受關(guān)注臨床前項(xiàng)目中，異雙功能降解劑占比最多（64%），由于模塊化設(shè)計(jì)、靶點(diǎn)驅(qū)動(dòng)的發(fā)現(xiàn)過程以及在早期臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出的優(yōu)異療效，這些降解劑成為了下一代技術(shù)發(fā)展的基礎(chǔ)。既往接受過大量治療的人群中，在推薦的III期劑量下，靶向ER的PROTAC（ARV-471）和哌柏西利聯(lián)合治療的總緩解率（ORR）為53%，優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療。

圖2. TPD藥物在研情況

下一代TPD創(chuàng)新方向
雖然初步結(jié)果很有前景，但TPD技術(shù)的發(fā)展可能受到安全性、有效性以及疾病適應(yīng)癥范圍的潛在挑戰(zhàn)。非特異性蛋白降解的風(fēng)險(xiǎn)可能限制其作為后期療法的應(yīng)用（later line）；E3連接酶的耐藥突變可能會(huì)影響其長期療效；現(xiàn)有的降解劑尚無法靶向細(xì)胞外蛋白（如細(xì)胞因子和生長因子）。

下一代降解劑技術(shù)（圖3）通過在配體、通路、遞送和激活等方面的創(chuàng)新改進(jìn)，有望克服這些限制（圖4）。

配體創(chuàng)新E3連接酶方面，雖然人類有超600種E3連接酶，但目前幾乎所有降解劑都傾向于招募廣泛表達(dá)的CRBN。探索其他E3連接酶的招募策略，如利用腫瘤中過表達(dá)的HSP90分子伴侶介導(dǎo)的蛋白降解物（CHAMPs），或針對(duì)特定組織/腫瘤的E3連接酶，可以增加對(duì)癌細(xì)胞的靶向性，并減少對(duì)組織的影響。靶點(diǎn)蛋白（POI）配體方面，可以擴(kuò)展到更多“不可成藥”靶點(diǎn)上，如RNA-PROTAC使用短寡核苷酸降解核糖核蛋白。

通路創(chuàng)新擴(kuò)展泛素-蛋白酶體系統(tǒng)通路：細(xì)胞外蛋白分子降解物（MoDE）和溶酶體靶向嵌合體（LYTAC）使用內(nèi)體-溶酶體途徑，將范圍擴(kuò)展到細(xì)胞外蛋白；自噬靶向嵌合體（AUTAC）使用自噬-溶酶體途徑，為細(xì)胞內(nèi)蛋白和細(xì)胞器提供了一條不依賴E3連接酶的途徑。

遞送創(chuàng)新TPD可以利用抗體偶聯(lián)物（DAC）、納米技術(shù)（Nano-PROTAC）和點(diǎn)擊化學(xué)（CLIPTAC）等手段，提升藥物的特異性和效力。DAC可以識(shí)別并靶向表達(dá)特定受體的靶細(xì)胞；Nano-PROTAC能夠響應(yīng)腫瘤特異性條件，從而實(shí)現(xiàn)PROTAC對(duì)癌細(xì)胞的精準(zhǔn)遞送；CLIPTAC通過自組裝兩個(gè)較小片段進(jìn)行遞送，可能改善口服生物利用度。

激活創(chuàng)新靶向激活策略可以實(shí)現(xiàn)藥物在特定空間（例如病變組織）或時(shí)間點(diǎn)的降解，比如光照條件（PHOTAC）、低氧條件（缺氧激活的PROTAC）或額外POI條件（三價(jià)PROTAC）。但這些方法面也面臨一些限制：組織對(duì)光的有限穿透性，限制了PHOTAC的激活效果；天然存在的缺氧組織，限制了缺氧激活的PROTAC的腫瘤特異性；三價(jià)PROTACs分子量較大，限制了口服生物利用度。

圖4. 下一代TPD技術(shù)評(píng)估

總結(jié)
雖然TPD領(lǐng)域仍需更多的臨床驗(yàn)證數(shù)據(jù)，但制藥公司可以通過多種策略，盡可能保證TPD藥物的研發(fā)工作順利進(jìn)行，比如通過選擇最適合降解的靶點(diǎn)、開發(fā)與當(dāng)前“不可成藥”靶點(diǎn)結(jié)合的配體、使用計(jì)算來設(shè)計(jì)/優(yōu)化降解劑，以最大限度地提高TPD藥物的研發(fā)效率和質(zhì)量。參考資料：Kelly Farley et al. The targeted protein degradation landscape. Nature Reviews Drug Discovery（2024）https://www.nature.com/articles/d41573-024-00187-0