免疫干擾素IFN-γ致癌和抗癌兩面性作用機理

瀏覽次數(shù)：882　發(fā)布日期：2024-4-10　來源：本站　僅供參考，謝絕轉(zhuǎn)載，否則責任自負

IFN-γ致癌和抗癌兩面性，取決于環(huán)境和他作用的靶細胞。

細胞毒性T細胞（CTL）
CTL是IFNγ的重要產(chǎn)生細胞，同時也表達IFNGR，是IFNγ作用的重要靶細胞。
IFNγ通過Fas-FasL和BIM介導的細胞凋亡，來介導CTL反應(yīng)的收縮階段。
在CTL擴張階段，高水平的IFNγ可能通過AKT-FOXO1通路，抑制IL-7Rα的表達，減少了促存活細胞因子IL-7的信號轉(zhuǎn)導，來限制記憶種群的大小。
誘導IFNγ的免疫療法，可以促進效應(yīng)和記憶CD8+T細胞擴增，尚不清楚的是這些擴增細胞是否具有低IFNGR表達，保護它們免受凋亡；以及促進IL-7Rα的表達，讓其長期存活。
在低腫瘤負荷的小鼠模型中，CTL比初始T細胞表達更多的IFNGR。用CTLA-4和PD-1抗體治療，誘導IFNγ，導致激活誘導的免疫細胞死亡，這限制了效應(yīng)記憶的形成，并導致腫瘤逃逸和生長。

Immunity 50, 477–492.e8 (2019)由于這種雙重作用，在免疫檢查點抗體治療前，評估腫瘤負荷、CTL浸潤、IFNGR表達和IFNγ水平，可能有助于識別有治療反應(yīng)的患者。

IFNγ通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控趨化因子（CXCL9、CXCL10和CXCL11）及其同源受體CXCR3在T細胞、NK細胞、單核細胞、樹突狀細胞和癌細胞上的表達，促進TME免疫細胞募集。

活化CTL對TME的趨化性增加，可增強細胞毒性作用并限制腫瘤生長。一種被設(shè)計成表達CXCL11的腫瘤選擇性溶瘤牛痘病毒，招募CXCR3+CTL到小鼠間皮瘤模型的TME中，產(chǎn)生強烈抗腫瘤作用。

促腫瘤作用

IFNγ通過Fas-FasL和BIM介導途徑誘導CTL細胞凋亡

CTL上過表達IFNGR2并不影響其的發(fā)育或增殖，但通過一種未知的機制限制了其對抗原刺激的細胞毒活性。

上調(diào)多種細胞類型上PDL1和/或PDL2的表達。

由于T細胞同時表達PD1和PDL1，在TME中可能反式自我抑制。

CD4+效應(yīng)T細胞
與IFNγ+CTL類似，產(chǎn)生IFNγ的TH1細胞在分化后降低IFNGR2的表達，提高其存活率，從而在TME中發(fā)揮抗腫瘤作用。
TH1細胞通過T-bet和抑制RUNX1積極抑制向TH17細胞的極化，增強的TH1細胞基因轉(zhuǎn)錄程序的表達，對于腫瘤清除最有效。
IFNγ通過SOCS1和T-bet來阻止向TH2的極化，它們分別抑制IL-4受體信號傳導和GATA3的表達和功能。
CD4+TH前體細胞的TCR刺激下，IFNGR1與STAT1一起定位于免疫突觸，這一過程被TH2細胞中IL-4R的表達所抑制。這種IFNGR1和STAT1共同招募到免疫突觸，在TCR刺激下創(chuàng)造了一個“TH1細胞準備”，并“啟動”細胞快速極化和介導TH1細胞信號轉(zhuǎn)導。最終，IFNGR2在TH1細胞中表達下調(diào)；因此，顯性TH2細胞/TH17細胞拮抗的持續(xù)可能通過T-bet來增強，而不是STAT1。
腫瘤浸潤效應(yīng)T細胞上PD-1的表達阻止TH1細胞分化，在TME中提供一個額外的負反饋回路來限制IFNγ的產(chǎn)生。

促腫瘤作用

IFNγ通過降低BCL-2的表達、上調(diào)Fas和FasL、以及產(chǎn)生有害的氧化環(huán)境來促進效應(yīng)CD4+T細胞凋亡。

調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）
在TME中，IFNγ驅(qū)動一種“脆弱型”Treg細胞表型，失去抑制活性，但保持FOXP3的表達，從而破壞它們的促腫瘤活性。Nrp1低表達Tregs與轉(zhuǎn)移性黑色素瘤及頭頸部鱗癌患者的良好預后相關(guān)。

NK 細胞
IFNγ可激活NK細胞的抗腫瘤功能。
NK細胞腫瘤浸潤很大程度上依賴于IFNγ誘導的CXCR3表達，因為IFNGR1敲除小鼠和CXCR3敲除小鼠,腫瘤浸潤NK細胞減少。
旁觀者T細胞產(chǎn)生的IFNγ通過TRAIL作用于NK細胞，促進成熟和腫瘤殺傷，IFNγ誘導的IRF1增強了TRAIL的表達。

APC細胞
IFNγ的一個關(guān)鍵的抗腫瘤功能是誘導APCs（DCs、巨噬細胞和B細胞）表達MHCI類和II類分子，以便向T細胞呈遞腫瘤抗原。

IFNγ誘導STAT1、IRF1與CIITAIV結(jié)合，調(diào)控MHCII轉(zhuǎn)錄。

IFNγ通過IRF1與NLRC5的啟動子結(jié)合，調(diào)控MHCI類的表達。

IFNγ通過誘導共刺激分子CD80和CD86的表達，從而通過CD28的參與促進T細胞的激活。

DCs

IFNγ通過表達CD80、CD86、MHCI類、CD40、CD54和CCR7來驅(qū)動DC細胞分化為cDC1，發(fā)揮抗腫瘤作用，分泌IL-1β和IL-12，促進TH1細胞分化和CD8+T細胞的激活。充分發(fā)揮治療效果，在PD-1抗體治療期間，需要cDC1對CD8+T細胞產(chǎn)生的IFNγ產(chǎn)生反應(yīng)。

Immunity 49, 1148–1161.e7 (2018).

B細胞
IFNγ與B細胞受體和CD40激活信號結(jié)合，誘導生發(fā)中心主轉(zhuǎn)錄因子BCL-6的表達。IFNγ還與IL-12協(xié)同工作，促進抗體類從IgM轉(zhuǎn)換到IgG2a，從而產(chǎn)生高親和力和特異性抗體，具有抗體依賴的細胞毒性，從而可能促進腫瘤抗原的加工和呈遞。

巨噬細胞
IFNγ最初被命名為“巨噬細胞激活因子”，驅(qū)動巨噬細胞的經(jīng)典激活，通常被稱為“IFNγ啟動”。
IFNγ信號使巨噬細胞被TLR誘導的炎癥反應(yīng)激活。
IFNγ啟動通過下調(diào)miR-3473b，驅(qū)動巨噬細胞走向促炎和抗腫瘤性的M1表型，從而抑制M2表型，TAMs對IFNγ的反應(yīng)產(chǎn)生CXCL9和CXCL10，這不僅促進TME的免疫細胞浸潤，還可能抑制血管生成。
促腫瘤作用
DCs和TAM在接受IFN-γ刺激之后，上調(diào)抑制分子IDO和PD-L1等表達，通過調(diào)節(jié)代謝，促進腫瘤血管新生等，促進腫瘤進展。IDO也可以促進TGF-β等細胞因子產(chǎn)生，進一步促進Treg分化增殖，產(chǎn)生免疫抑制。

J. Hematol. Oncol. 11, 100 (2018)
IFNγ還促進髓系細胞中iNOS的表達，從而將必需的氨基酸l-精氨酸分解為自由基一氧化氮(NO)。NO通過誘導細胞凋亡、染色體凝結(jié)和DNA片段，促進抗腫瘤作用，但通過p53誘導腫瘤細胞基因組不穩(wěn)定性，促進血管生成，具有促腫瘤作用。具體作用與其濃度等有關(guān)。

Int J Mol Sci . 2020 Dec 10;21(24):9393.

腫瘤細胞
癌細胞是TME中對IFNγ的關(guān)鍵反應(yīng)者，與免疫細胞一樣，IFNγ同時驅(qū)動免疫激活（隊友）和免疫抑制（對手）效應(yīng)。

Cell 167, 397–404.e9 (2016）
IFNγ對腫瘤細胞的免疫激活活性，很大程度上歸因于誘導腫瘤細胞MHCI類表達，以及腫瘤細胞、單核細胞、內(nèi)皮細胞和成纖維細胞分泌CXCL9、CXCL10和CXCL11，以促進淋巴細胞遷移，抑制血管生成（抗腫瘤性）。

相反，CXCL11由于與CXCR7結(jié)合而具有多效性活性，促進血管生成和腫瘤生長。CXCL9和CXCL10促進TH1和TH17效應(yīng)細胞功能，而CXCL11通過IL-10促進TH2細胞反應(yīng)和reg調(diào)節(jié)功能。

藥物開發(fā)時，構(gòu)建偏倚的合成配體，激活CXCL9或CXCL10T細胞信號轉(zhuǎn)導，而非CXCL11誘導的信號轉(zhuǎn)導，以促進抗腫瘤免疫。

與APCs類似，腫瘤通過MHCI類（抗腫瘤）向T細胞表面呈現(xiàn)抗原；然而，MHCI類分子也可以作為“自我”的標記物，結(jié)合NK細胞上的抑制受體，以防止殺傷（促腫瘤）。MHCI類在腫瘤細胞上的表達是可變的，免疫抑制腫瘤經(jīng)常下調(diào)MHCI類表達，從而逃避免疫監(jiān)測。

Cell 178, 933–948.e14 (2019).IFNγ調(diào)節(jié)腫瘤細胞中的許多存活和凋亡途徑。例如，IFNγ通過IFNGR誘導腫瘤細胞凋亡（抗腫瘤）。相反，IFNγ的促腫瘤作用，通過誘導PDL1、IDO1、iNOS、FAS和FASL的表達來介導的。腫瘤細胞是TME中IDO1的主要來源，也是NO的主要來源。腫瘤來源的iNOS促進血管生成，增加血管化和腫瘤生長。腫瘤細胞表達FAS和FASL，前者介導抗腫瘤作用（腫瘤細凋亡），后者介導促瘤作用（免疫效應(yīng)細胞凋亡）。

血管系統(tǒng)和淋巴管
TME內(nèi)的血管系統(tǒng)和淋巴管，具有促致瘤和抗腫瘤作用，這方面的研究現(xiàn)在滯后了。多年來，TME內(nèi)的血管生成一直是重要的藥靶，但臨床結(jié)果不同。淋巴管最近被證明不僅是TME中免疫細胞交換的被動導管，而且是炎癥和免疫的重要調(diào)節(jié)因子。

IFNγ阻礙淋巴管生長，產(chǎn)生致瘤作用；T細胞來源的IFNγ通過下調(diào)淋巴管內(nèi)皮透明質(zhì)酸受體1、podoplanin、prospero homeobox protein 1 、抑制淋巴管生成。IFNγ不影響淋巴管生成的起始，而是抑制淋巴血管形成持續(xù)過程，導致淋巴密度降低。

IFNγ誘導PDL1在淋巴管上的表達，這限制了CD8+T細胞在TME中的聚集。IFNγ還通過誘導CXCL9、CXCL10和IDO1的表達，間接促進TME的新生血管。
簡評：很多分子扮演了雙面角色，IFN-γ也不例外。