編者按

跟蹤智慧實(shí)驗(yàn)室的理論研究發(fā)展?fàn)顩r、產(chǎn)業(yè)發(fā)展動(dòng)態(tài)、主要設(shè)備供應(yīng)商產(chǎn)品研發(fā)動(dòng)態(tài)、國內(nèi)外智慧實(shí)驗(yàn)室建設(shè)成果現(xiàn)狀等信息內(nèi)容。本文由中科院上海生命科學(xué)信息中心與曼森生物合作供稿。

本期“前沿技術(shù)”欄目，編譯了 Partha Pratim Mondal 等發(fā)表在 Bioresource Technology 期刊上的綜述論文《基于機(jī)器學(xué)習(xí)的生
物過程優(yōu)化、監(jiān)測(cè)和控制系統(tǒng)綜述》（Review on machine learning-based bioprocess optimization, monitoring, and control systems），作者首先深入介紹了機(jī)器學(xué)習(xí)領(lǐng)域的基本理解，并討論了其復(fù)雜性，以獲得更全面的應(yīng)用。隨后概述了機(jī)器學(xué)習(xí)模型對(duì)控制生物過程操作所生成的龐大數(shù)據(jù)集的統(tǒng)計(jì)和邏輯分析的相關(guān)性。然后，批判性地討論了生物過程行業(yè)不同子領(lǐng)域的當(dāng)前知識(shí)、局限性和未來方面。此外，還討論了采用混合方法將不同的建模策略、網(wǎng)絡(luò)和集成傳感器相結(jié)合以開發(fā)新的
數(shù)字生物技術(shù)的前景。

 

目錄/CONTENT

01/前言

02/機(jī)器學(xué)習(xí)的基本概念

2.1 機(jī)器學(xué)習(xí)模型設(shè)計(jì)

2.2.生物過程開發(fā)中的機(jī)器學(xué)習(xí)

2.3.選擇正確的機(jī)器學(xué)習(xí)方法的過程

03/機(jī)器學(xué)習(xí)算法

04/ML 在生物加工工業(yè)中的應(yīng)用

4.1 生物燃料行業(yè)

4.2.生物制藥行業(yè)

4.3.生物廢水處理

05/研究需求和未來展望

06/結(jié)論

 

1.前言

在生物過程行業(yè)中觀察到了這方面的重大發(fā)展，新的生物產(chǎn)品和生物工藝的產(chǎn)量成倍增加。這些發(fā)展主要與生物加工子領(lǐng)域相關(guān)，如生物制藥/生物治療生產(chǎn)、生物燃料生產(chǎn)和生物廢水處理工藝，這些領(lǐng)域的需求從未如此之大。為了確保這些生物產(chǎn)品開發(fā)過程的商業(yè)經(jīng)濟(jì)性和可持續(xù)性， 必須在整個(gè)生產(chǎn)生命周期中同步規(guī)劃和執(zhí)行。生物技術(shù)行業(yè)正在經(jīng)歷數(shù)字化轉(zhuǎn)型， 以克服這些限制，采用人工智能（AI）和機(jī)器學(xué)習(xí)（ML）等創(chuàng)新技術(shù)是相關(guān)生產(chǎn)過程自動(dòng)化的首要任務(wù)�；�于人工智能的 ML 技術(shù)開發(fā)、監(jiān)控、控制和優(yōu)化過程系統(tǒng)。它們能夠有效地學(xué)習(xí)工藝參數(shù)和性能之間的復(fù)雜關(guān)系。ML 可以預(yù)測(cè)和影響關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）和產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA），控制工藝系統(tǒng)以應(yīng)對(duì)參數(shù)偏差，并理解制造過程中的完整數(shù)據(jù)分析。

 

2.機(jī)器學(xué)習(xí)的基本概念
 

2.1 機(jī)器學(xué)習(xí)模型設(shè)計(jì)

在 21 世紀(jì)末，在開發(fā)計(jì)算機(jī)輔助系統(tǒng)設(shè)計(jì)、體系結(jié)構(gòu)、計(jì)算機(jī)視覺和信號(hào)處理方面取得了許多進(jìn)步。ML 被認(rèn)為是一個(gè)研究領(lǐng)域，它允許計(jì)算機(jī)在最初編程后學(xué)習(xí)、自學(xué)、分析數(shù)據(jù)和估計(jì)，而不需要在每個(gè)階段都進(jìn)行明確的編程。ML 在生物過程行業(yè)中已經(jīng)建立了重要的應(yīng)用，其影響力展示了領(lǐng)域理解和創(chuàng)新，繞過了人工工作和預(yù)測(cè)。圖 1a 展示了 ML 在生物過程系統(tǒng)中的使用、相關(guān)挑戰(zhàn)、 優(yōu)勢(shì)和模型設(shè)計(jì)的圖形視圖。圖 1b 描繪了用于生物廢水的機(jī)器學(xué)習(xí)算法的典型圖形工作流程。用于上采樣、下采樣、模型輸入訓(xùn)練、驗(yàn)證、測(cè)試和機(jī)器學(xué)習(xí)類別（監(jiān)督、半監(jiān)督和非監(jiān)督）的特征點(diǎn)代表了典型的 ML 模型工作流。ML 的領(lǐng)域及其與各種 ML 模型設(shè)計(jì)和數(shù)學(xué)方程的關(guān)系的綜合視圖見補(bǔ)充表。

因此，為了在自動(dòng)化設(shè)計(jì)中處理來自參數(shù)數(shù)據(jù)和圖像的未處理原始文件的挑戰(zhàn)性方面，需要結(jié)合起來。深度學(xué)習(xí)（DL）方法用于此類任務(wù)，從而為微流體輔助和高通量生物工藝開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。DL 領(lǐng)域從未處理的輸入中確定多層次、分層的特征。在同一條線上，深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（DNN）由一系列包含激活函數(shù)的層組成。使用 I/P-O/P（輸入-輸出）域?qū)⒍鄠�(gè)映射到一個(gè)，表示所需的輸出類別，稱為訓(xùn)練數(shù)據(jù)。處理測(cè)試數(shù)據(jù)集（看不見的數(shù)據(jù)）有助于建立和開發(fā)相關(guān)性模式。ML 與評(píng)估中給定數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)和經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ拖嗷リP(guān)聯(lián)。模型設(shè)計(jì)的第一部分，即輸入層，確定了原位過程參數(shù)、外部生態(tài)系統(tǒng)條件和作為 ML 設(shè)計(jì)和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型輸入的幾個(gè)觸發(fā)神經(jīng)元（圖 1c）。
 

圖1 .(a)圖形圖像描述了挑戰(zhàn)、優(yōu)勢(shì)和模型設(shè)計(jì)(b)生物廢水ML算法的工作流程（改編自來源Sundui等人，2021年）ML模型設(shè)計(jì)的(c)工作流程圖。

2.2.生物過程開發(fā)中的機(jī)器學(xué)習(xí)

ML 的意義不僅在于研究創(chuàng)新，還在于獲得全球需求，這些技術(shù)正在預(yù)測(cè)機(jī) 械和動(dòng)力學(xué)模型無法強(qiáng)調(diào)的內(nèi)容。ML 方法更依賴于連續(xù)反饋（前饋和反向傳播） 和基于傳感器反饋的數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)。研究指導(dǎo)了 ML 設(shè)計(jì)在優(yōu)化、控制和監(jiān)測(cè)生物反 應(yīng)器、識(shí)別色譜分析過程中的光譜誤差、生物藻類過濾器柱水平調(diào)節(jié)、處理管道和集成過程中的故障檢測(cè)中的應(yīng)用。對(duì)混合建模的需求不斷增長，其中數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的響應(yīng)與機(jī)械模型相結(jié)合。
 

2.3.選擇正確的機(jī)器學(xué)習(xí)方法的過程

根據(jù)任務(wù)的性質(zhì)，ML 規(guī)則是明確的，需要一個(gè)選擇過程。第一步是選擇 ML 學(xué)習(xí)的類型，即強(qiáng)化學(xué)習(xí)、有監(jiān)督、半監(jiān)督和無監(jiān)督的學(xué)習(xí)方法（見補(bǔ)充材料）。在監(jiān)督學(xué)習(xí)中，向算法提供一組“明確的正確答案”或因變量或 y 變量，以拓寬描述自變量和因變量之間關(guān)系的特征。變量之間的關(guān)系適合進(jìn)行預(yù)測(cè)。監(jiān)督方法為算法提供了最有說服力的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，用于確定數(shù)據(jù)的一般形式和特征，這是一種實(shí)驗(yàn)策略。為了指示一組規(guī)則實(shí)現(xiàn) y 變量目標(biāo)，ML 包括一個(gè)“功績(jī)授予功能”， 該功能選擇最大化總體響應(yīng)的路徑。決定 w-v 比至關(guān)重要，其中 w 是輸入的寬范圍，v 是變量的多樣性。更高的 w-v 比率是有益的。
然而，真正的成本取決于統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)和使用情況。例如，如果自變量數(shù)據(jù)是不可識(shí)別的、幾乎沒有噪聲并且高度指示模型試圖遵循的特征，那么大于 5 的低 w-v 比可能就足夠了。相反，如果數(shù)據(jù)收集量大且有噪聲，則可能需要大于 50 的 w-v 比。建議創(chuàng)建幾個(gè)模型， 并使用性能指標(biāo)進(jìn)行比較，如絕對(duì)誤差、均方誤差、相關(guān)系數(shù)和預(yù)測(cè)精度系數(shù)。Pearson 系數(shù)、p 檢驗(yàn)、F 評(píng)分、混淆矩陣和 Cohenκ 等測(cè)試用于確定模型的性能是否優(yōu)于估計(jì)預(yù)測(cè)。
 

03 機(jī)器學(xué)習(xí)算法
 

在目前的情況下，ML 在生物過程行業(yè)中的應(yīng)用解決了不同建模技術(shù)所遵循的快節(jié)奏和特定領(lǐng)域的方法。許多最近應(yīng)用于生物制藥、生物燃料過程和軟傳感器集成控制的建模方法被用于 CPP/CQA 的實(shí)時(shí)估計(jì)。這些是基于實(shí)時(shí)估計(jì)和服務(wù)器設(shè)計(jì)的在線參數(shù)估計(jì)。此外，多變量數(shù)據(jù)分析——對(duì)過程分析技術(shù)（PAT）儀器測(cè)量的修改進(jìn)行最終過程分析。多變量統(tǒng)計(jì)過程控制——用于產(chǎn)品狀態(tài)監(jiān)測(cè)和控制。潛在變量方法，如 PLS，可以為 PAT 儀器數(shù)據(jù)的多元回歸提供更好的解決方案。遞歸劃分算法（或“樹”模型）通常用作均方根（RMSE）分析的分類模型。然而，文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)（>70%–數(shù)據(jù)未顯示）應(yīng)用報(bào)告了生物制藥和生物燃料生產(chǎn)初期的模式識(shí)別（分類）應(yīng)用。

 

04ML 在生物加工工業(yè)中的應(yīng)用
 

ML 算法的使用越來越有規(guī)律，以加深對(duì)生物過程的理解。該領(lǐng)域的收縮性研究需要將生物化學(xué)工程和計(jì)算機(jī)科學(xué)聯(lián)系起來。 
 

4.1 生物燃料行業(yè) 

為了在生物燃料行業(yè)取得重大進(jìn)展，已經(jīng)進(jìn)行了廣泛的研究。ML 建模被有意用于研究生物燃料生產(chǎn)中操作參數(shù)之間的非線性關(guān)系。這一特定研究領(lǐng)域的大量綜述已經(jīng)發(fā)表在公開文獻(xiàn)中。主要集中在 ML 模型在優(yōu)化、控制和監(jiān)測(cè)生物柴油生產(chǎn)（生物氫、生物乙醇、沼氣等）方面的適應(yīng)性、靈活性和最新應(yīng)用。
 

4.2.生物制藥行業(yè) 

近年來，原子模擬已成為大型工業(yè)中生物制藥過程開發(fā)、優(yōu)化、控制和設(shè)計(jì)的寶貴工具。ML 技術(shù)的制定包括對(duì)藥物的可行的普遍需求，以及向具有自動(dòng)化監(jiān)管的工業(yè) 5.0 的轉(zhuǎn)變。ML 技術(shù)已經(jīng)在解決生物制藥制造的多個(gè)方面找到了基礎(chǔ)。這些研究領(lǐng)域包括生物標(biāo)志物識(shí)別、藥物發(fā)現(xiàn)、蛋白質(zhì)工程、藥物再利用、 臨床試驗(yàn)質(zhì)量跟蹤、實(shí)時(shí)錯(cuò)誤處理和過程自動(dòng)化。

4.3.生物廢水處理 

廢水處理對(duì)社區(qū)發(fā)展至關(guān)重要。目前，生物處理工藝是最有效、最可行的工藝。然而，由于生物系統(tǒng)的分支和不確定的時(shí)間間隔，生物廢水處理在行業(yè)中具有挑戰(zhàn)性。數(shù)學(xué)建模技術(shù)不僅給出了過程動(dòng)力學(xué)的明確描述，而且提前為后續(xù)動(dòng)作提供了提示。因此，必須設(shè)計(jì)一種有效而明確的廢水處理算法，該算法可以預(yù)測(cè)瞬態(tài)操作條件，如管道泄漏引起的突然故障、生物反應(yīng)器的操作故障、進(jìn)料負(fù)載的突然變化和不正確的物理參數(shù)（即流速、pH 和溫度），以做出現(xiàn)場(chǎng)智能決策。
 

05研究需求和未來展望
 

盡管在生物過程行業(yè)中實(shí)現(xiàn) ML 已經(jīng)進(jìn)行了大量的研究和應(yīng)用，但它仍處于早期開發(fā)和使用階段。ML 在企業(yè)連續(xù)體中的成功應(yīng)用在很大程度上取決于適當(dāng)?shù)拇鎯?chǔ)和數(shù)據(jù)管理。此外，以下幾點(diǎn)針對(duì)生物過程行業(yè)中實(shí)施 ML 的研究需求和需求：

（1）由于真實(shí)的現(xiàn)場(chǎng)數(shù)據(jù)集的可用性鮮為人知，生物過程中來自軟離線傳感器的反饋增加了不相關(guān)和瑣碎信息的成本和交付支出。 

（2）利用現(xiàn)場(chǎng)傳感器和算法開發(fā)基于網(wǎng)絡(luò)的在線物理系統(tǒng)，以控制集成的生物并將其與歷史數(shù)據(jù)聯(lián)系起來。這些成為這種生物過程工業(yè)的原始來源投入。即使是生物過程建模系統(tǒng)也不能提供可信的結(jié)果。最近的調(diào)查表明，運(yùn)行模擬和統(tǒng)計(jì)技術(shù)可以優(yōu)化運(yùn)營成本，提高運(yùn)營效率。 

（3）基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的設(shè)計(jì)的出現(xiàn)和過程驅(qū)動(dòng)技術(shù)的發(fā)展，從順序過程到分層再到混合，都在不斷發(fā)展。最近，基于模型的控制器被要求通過 ML 進(jìn)行端到端神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)生物過程建模。 

（4）單元操作的根本原因分析、分子相互作用和模型細(xì)化可以根據(jù)傳感器反饋進(jìn)行多種輸入。這得益于基于混合模型和先進(jìn)的深度學(xué)習(xí)架構(gòu)，如卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)-遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和深度 CNN。這樣的模型在優(yōu)化和性能指標(biāo)方面優(yōu)于競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。 

（5）在設(shè)計(jì)控制技術(shù)水平時(shí)，必須實(shí)現(xiàn)精度、準(zhǔn)確性和魯棒性。生物治療開發(fā)人員可以從大規(guī)模生產(chǎn)的角度進(jìn)行思考，并從流程開發(fā)的早期階段就融入自動(dòng)化概念。 

（6）軟件、硬件和設(shè)計(jì)規(guī)范之間的標(biāo)準(zhǔn)化不足使自動(dòng)化嘗試變得復(fù)雜。 

（7）利益相關(guān)者和技術(shù)解決方案提供商應(yīng)縮小生物制造領(lǐng)域的創(chuàng)新差距。生物治療開發(fā)人員的職責(zé)是設(shè)計(jì)和開發(fā)新藥，并建立一個(gè)鏈接，提供可以與 ML 集成的自動(dòng)化解決方案。 
 

以下幾點(diǎn)對(duì) ML 算法在生物工藝行業(yè)的未來應(yīng)用前景進(jìn)行了評(píng)論： 
 

（1）需要對(duì)生物傳感器進(jìn)行深入研究，包括微流體傳感器和微型傳感器。高通量表型平臺(tái)應(yīng)使用物聯(lián)網(wǎng)和生物燃料和生物制藥行業(yè)的混合建模進(jìn)行連接。 

（2）通過 ML 架構(gòu)設(shè)計(jì)提供的自動(dòng)化無線軟傳感器網(wǎng)絡(luò)的使用，能夠部署和開發(fā)分散的智能產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控系統(tǒng)。 

（3）市場(chǎng)上需要一種低成本的無線傳感器節(jié)點(diǎn)解決方案來經(jīng)濟(jì)地實(shí)現(xiàn)這一 新一代系統(tǒng)�；�于物聯(lián)網(wǎng)的模塊化設(shè)計(jì)（圖 2）表明，該系統(tǒng)具有在線和實(shí)時(shí)管理廢水質(zhì)量參數(shù)的功能。
 

（4）此外，物聯(lián)網(wǎng)生態(tài)系統(tǒng)的可擴(kuò)展性使其有可能擴(kuò)展物聯(lián)網(wǎng)平臺(tái)的存儲(chǔ)和處理能力以及傳感器節(jié)點(diǎn)的數(shù)量。這些研究方法已被用作評(píng)估污水處理廠生化參數(shù)的初步步驟，并進(jìn)一步推進(jìn)了驗(yàn)證過程。

（5）物聯(lián)網(wǎng)集成系統(tǒng)具有先進(jìn)的功能，可在智能城市的配水系統(tǒng)中部署大規(guī)模傳感器，使用戶能夠近實(shí)時(shí)地識(shí)別污染發(fā)生和負(fù)面趨勢(shì)（圖 3 ）。
 

（6）商業(yè)或公共機(jī)構(gòu)監(jiān)測(cè)和管理水質(zhì)的責(zé)任將能夠更快、更有效地應(yīng)對(duì)問 題，減少有害影響，減少已發(fā)現(xiàn)的問題（即污染點(diǎn)和目標(biāo)源）�；�于 ML 的操作控制的未來使用旨在幫助研究人員和技術(shù)人員了解和分析 生物過程屬性、操作周期中的實(shí)時(shí)參數(shù)估計(jì)、診斷偏差和分析遇到的錯(cuò)誤。

 

文章來源：Mondal PP, Galodha A, Verma VK, et al. Review on machine learning-based bioprocess optimization, monitoring, and control systems. Bioresour Technol. 2023;370:128523. doi:10.1016/j.biortech.2022.128523