什么是“漸凍癥？”
 
漸凍癥又稱(chēng)肌萎縮側(cè)索硬化癥（Amyotrophic lateral sclerosis, ALS），是一種以上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性為特征的致死性疾病。它是最常見(jiàn)的成人運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病，發(fā)病率為5/100000�；颊呖杀憩F(xiàn)為進(jìn)行性癱瘓、呼吸衰竭，并在2-5年內(nèi)死亡。
 
ALS的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。大約10%的病例為由遺傳因素導(dǎo)致的家族性ALS，其余病例則是由多種基因和環(huán)境因素共同作用引起的散發(fā)性ALS。目前已知30余種ALS風(fēng)險(xiǎn)基因，其中最常見(jiàn)的風(fēng)險(xiǎn)基因?yàn)镾OD1（Superoxide dismutase 1）、TARDBP（TAR DNA-binding protein）、FUS（Fused in sarcoma）和C9orf72（Chromosome 9 open reading frame 72）。60%的家族性ALS和10%的散發(fā)性ALS患者中，均發(fā)現(xiàn)上述四種基因的突變，它們也成為了科學(xué)研究及藥物研發(fā)的重點(diǎn)。
 
 
“漸凍癥”藥物研發(fā)現(xiàn)狀
 
正因?yàn)閷?dǎo)致ALS的原因眾多，其患者在發(fā)病年齡、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損傷程度、非運(yùn)動(dòng)癥狀（如認(rèn)知障礙）及受影響最嚴(yán)重的身體區(qū)域等方面的臨床表現(xiàn)各不相同，這也給治療帶來(lái)了挑戰(zhàn)。雖然FDA已批準(zhǔn)利魯唑、依達(dá)拉奉、AMX0035（商品名：RELYVRIO）和Tofersen（商品名：Qalsody）四種藥物用于ALS治療，遺憾的是，尚無(wú)治愈肌萎縮側(cè)索硬化癥的藥物。
 
 
13000
杰克森實(shí)驗(yàn)室一直致力于為改善人類(lèi)健康這一共同訴求做出貢獻(xiàn)，目前可為全球提供超過(guò)13,000個(gè)遺傳背景明確的精準(zhǔn)小鼠模型。
 
正如大文豪雨果所言：  
杰克森實(shí)驗(yàn)室目前已有多種ALS小鼠模型被用于藥物研發(fā)的臨床前研究，希望不久的將來(lái)這些藥物能用于治療甚至治愈ALS，“融化”漸凍癥患者。
 
接下來(lái)，讓我們一起來(lái)看看這些用于研究的ALS小鼠模型吧！
 
 
1  SOD1

SOD1基因是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的家族性ALS致病基因，占所有ALS病例的20%。目前學(xué)界觀點(diǎn)認(rèn)為，SOD1突變導(dǎo)致ALS的原因并非過(guò)氧化物清除的減少，而是異常折疊SOD1蛋白的聚積。
 
Tofersen（商品名：Qalsody）是一種反義寡聚核苷酸（antisense oligonucleotides, ASO）藥物，可與SOD1 mRNA結(jié)合，從而減少SOD1蛋白的產(chǎn)生。Tofersen的臨床前研究中使用了表達(dá)人源SOD1突變體（93位甘氨酸突變?yōu)楸�氨酸）的SOD1-G93A小鼠B6.Cg-Tg(SOD1*G93A)1Gur/J （#004435）。腦室給予Tofersen后，SOD1-G93A小鼠運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元傳導(dǎo)率、肌肉損傷情況及小鼠平均存活率均有所改善。在今年4月25日，美國(guó)FDA已通過(guò)加速審批通道批準(zhǔn)Tofersen用于治療SOD1-ALS。
 
除此之外，杰克森實(shí)驗(yàn)室還提供C57BL/6J和SJL/J混合遺傳背景（#002726）、FVB/NJ同源遺傳背景（#013199）的SOD1-G93A轉(zhuǎn)基因小鼠。
 
 
2  TARDBP

TARDBP編碼TDP-43蛋白。在ALS動(dòng)物模型及患者中均觀察到TDP-43蛋白的聚積。
 
BIIB105是Biogen公司根據(jù)Atxn2基因設(shè)計(jì)的ASO。選取Ataxin-2進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)的原因有2點(diǎn)：（1）攜帶Atxn2多谷氨酸擴(kuò)增可增加患ALS風(fēng)險(xiǎn);（2）Ataxin-2可促進(jìn)TDP-43蛋白的聚積。
  
在該藥物的研發(fā)過(guò)程中使用了C57BL/6J和SJL/J混合遺傳背景的 TDP-43轉(zhuǎn)基因小鼠 B6;SJL-Tg(Thy1-TARDBP)4Singh/J（#012836）。該小鼠中，人TARDBP基因由Thy1啟動(dòng)子啟動(dòng)表達(dá)，可用于研究TDP-43聚積相關(guān)疾病，例如ALS和額額顳葉變性（Frontotemporal lobar degeneration, FTLD）。在臨床前研究中，單次腦室內(nèi)給予Atxn2 ASO后，TDP-43轉(zhuǎn)基因小鼠的中位生存時(shí)間及運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)均顯著改善。目前該藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)2026年完成（NCT04494256）。
 
Stealth BioTherapeutics則關(guān)注于另一種名為SBT-272的藥物。在已有的動(dòng)物研究中，研究人員則使用了表達(dá)人源TDP43突變體（315位丙氨酸突變?yōu)樘K氨酸）的轉(zhuǎn)基因小鼠B6.Cg-Tg(Prnp-TARDBP*A315T)95Balo/J（#010700）。從P60開(kāi)始每日腹腔注射給予小分子藥物SBT-272，可顯著改善線(xiàn)粒體結(jié)構(gòu)和功能，并減少TDP-43蛋白的聚積。目前該公司正考慮開(kāi)展SBT-272的1期臨床研究。
 
 
3  C9orf72
 
C9orf72重復(fù)序列位于非編碼區(qū)，由擴(kuò)增的GGGGCC六堿基重復(fù)序列組成。健康個(gè)體通常攜帶少于30個(gè)重復(fù)序列，而C9orf72突變相關(guān)疾病的患者則攜帶由數(shù)百到數(shù)千個(gè)重復(fù)序列。
 
WVE-004是一種針對(duì)C9orf72突變?cè)O(shè)計(jì)的ASO。在臨床前研究中，研究者使用C57BL/6J-Tg(C9orf72_i3)112Lutzy/J （#023099）小鼠評(píng)估其藥效。該小鼠具有多個(gè)人C9orf72基因的串聯(lián)拷貝，每個(gè)轉(zhuǎn)基因拷貝包含100-1000個(gè)六堿基重復(fù)序列。在三月齡時(shí)該小鼠腦神經(jīng)元中可觀察到由人源C9ORF72 RNA形成的RNA團(tuán)簇，以及二肽重復(fù)蛋白。在臨床前研究中，WVE-004可有效減少含有重復(fù)序列的C9orf72轉(zhuǎn)錄本以及異常蛋白，同時(shí)可保護(hù)神經(jīng)元免受谷氨酸所致神經(jīng)毒性損傷。但遺憾的是，在1b/2a期臨床研究中未能觀察到臨床益處。因此WAVE公司于今年5月23日宣布停止WVE-004的開(kāi)發(fā)。
 
除了新藥開(kāi)發(fā)外，研究者也試圖通過(guò)“老藥新用”的方式尋求新的ALS治療機(jī)會(huì)。研究者使用C9-500 BAC轉(zhuǎn)基因小鼠FVB/NJ-Tg(C9orf72)500Lpwr/J (#029099)評(píng)估二甲雙胍治療ALS的可能性。該轉(zhuǎn)基因小鼠同樣具有多個(gè)人C9orf72基因六堿基重復(fù)序列（約500個(gè)）。研究者發(fā)現(xiàn)飲水中添加二甲雙胍后，C9-500 BAC轉(zhuǎn)基因小鼠的病理學(xué)及行為表現(xiàn)均獲得改善。臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)2024年完成（NCT04220021）。
 
 
杰克森實(shí)驗(yàn)室目前可提供120余種小鼠模型用于ALS研究，希望這些小鼠模型能為探究人類(lèi)疾病及改善人類(lèi)健康做出貢獻(xiàn)。

您也可以聯(lián)系杰克森實(shí)驗(yàn)室以獲取更多技術(shù)及信息支持（郵箱：micetech@jax.org.cn, 電話(huà)：400-001-2626）。
 
 
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