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文獻速讀第13期

2023年過去的3個月，神經(jīng)科學領域發(fā)表的文章已有很多，我們從中挑選了幾篇比較有代表性的文章進行了解讀，內(nèi)容涉及記憶認知、抑郁、精神分裂、葡萄糖代謝、鈉穩(wěn)態(tài)等各領域，希望幫助大家在相關領域有所借鑒。同時這幾篇文章的研究工作均有用到我們公司的產(chǎn)品，如小動物/大動物腦立體定位注射系統(tǒng)、給藥系統(tǒng)、行為學設備等。
 

01 學習記憶&認知

Cell：廈門大學王鑫團隊揭示認知障礙疾病治療新靶點

唐氏綜合征是智力殘疾最常見的原因，與21號染色體異常有關，患者在40歲以后常出現(xiàn)類似阿爾茨海默病的神經(jīng)病理學特征和癥狀。除了神經(jīng)系統(tǒng)功能異常，唐氏綜合征患者還表現(xiàn)出各種與免疫相關的癥狀，包括對感染、自身免疫性疾病、炎癥性疾病和惡性血液疾病的易感性增加。目前尚不清楚唐氏綜合征外周免疫與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間是否存在相互作用的病理聯(lián)系。2023年3月2日，廈門大學醫(yī)學院王鑫教授團隊在《Cell》期刊上發(fā)表了題為“β2-microglobulin functions as an endogenous NMDAR antagonist to impair synaptic function”的研究論文，該研究首次證實唐氏綜合征患者外周血液中的β2-微球蛋白可以通過血腦屏障進入大腦，并加劇認知損害。中和大腦中升高的β2-微球蛋白可以逆轉疾病模型小鼠的認知障礙。該研究揭示了唐氏綜合征外周免疫與中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理之間的關聯(lián)，拓展了領域內(nèi)對唐氏綜合征認知損傷機制的理解，并且為多種認知障礙提供潛在的治療靶點。
 

圖1.中和大腦中的β2-微球蛋白可逆轉疾病小鼠的認知損害和突觸功能障礙
（該研究顱內(nèi)注射使用瑞沃德腦立體定位注射系統(tǒng)）

文章原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.01.021

Nature Biomedical Engineering：暨南大學李曉江/李世華/閆森團隊&中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院賴良學團隊在神經(jīng)退行性疾病的基因治療上取得新突破

神經(jīng)退行性疾病，包括阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病和肌萎縮側索硬化癥等，均可由基因突變引起�；�因治療對于遺傳性疾病，特別是單基因突變導致的神經(jīng)退行性疾病，具有非常廣闊的應用前景。亨廷頓病是常染色體顯性并且完全顯性的神經(jīng)退行性疾病，是利用基因編輯工具制作動物模型來研究疾病發(fā)病機制和開發(fā)疾病治療策略的理想模型。2023年2月16日，暨南大學粵港澳中樞神經(jīng)再生研究院李曉江教授/李世華教授/閆森研究員團隊聯(lián)合中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院賴良學研究員團隊在《Nature Biomedical Engineering》期刊上發(fā)表題為“Cas9-mediated replacement of expanded CAG repeats in a pig model of Huntington’s disease”的研究論文。在該研究中，基于團隊前期建立的亨廷頓病豬模型，作者利用CRISPR/Cas9基因編輯的技術將變異的亨廷頓基因序列替換為正常人亨廷頓基因序列，首次在大動物模型中證明基因治療能有效的改善神經(jīng)退行性疾病的病理特征和行為癥狀，為神經(jīng)退行性疾病的治療提供新的思路。
 

圖2. CRISPR/Cas9基因編輯（通過病毒注射）能夠修復亨廷頓病豬模型的突變基因并有效改善疾病動物的病理改變和運動癥狀

（該研究病毒注射使用瑞沃德大動物腦立體定位注射系統(tǒng)）

文章原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41551-023-01007-3

Molecular Psychiatry：南方科技大學姬生健團隊&西南醫(yī)科大學董偉團隊揭示m6A修飾調(diào)控記憶形成新機制

海馬體是情景事件記憶編碼和存儲的重要結構，N6-甲基腺苷（m6A）修飾已被證明可以調(diào)節(jié)小鼠的學習和記憶。但是m6A修飾通過何種閱讀器參與海馬體的記憶儲存以及在其中發(fā)揮重要作用的海馬體亞區(qū)尚不明確。2023年1月20日，南方科技大學生命科學學院姬生健團隊聯(lián)合西南醫(yī)科大學董偉團隊在《Molecular Psychiatry》期刊上發(fā)表了題為“YTHDF2 in dentate gyrus is the m6A reader mediating m6A modification in hippocampus-dependent learning and memory”的研究論文。在該研究中，作者通過特異性敲除小鼠海馬體不同亞區(qū)的m6A閱讀器YTHDF1和YTHDF2，證實海馬體齒狀回中的YTHDF2是唯一能夠單獨影響記憶產(chǎn)生的m6A閱讀器。該研究加深了業(yè)內(nèi)對于m6A修飾在記憶形成中作用的認知，極大地拓寬了神經(jīng)發(fā)育和記憶認知相關研究的視野。
 

圖3.特異性敲除齒狀回（而非其它亞區(qū)）的YTHDF2會損害動物的學習和記憶功能

（該研究行為學評估使用瑞沃德小動物視頻行為記錄分析系統(tǒng)）

文章原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41380-023-01953-z
 

02 精神情感障礙

Cell：南方醫(yī)科大學朱心紅團隊揭示心理彈性調(diào)控的神經(jīng)環(huán)路機制
重度抑郁癥是導致殘疾的主要原因，影響了全球約3.22億人。盡管在過去的幾十年里，抑郁癥的研究和治療開發(fā)取得了重大進展，但由于對抑郁癥神經(jīng)機制的認識不足，導致一半以上的患者沒有得到足夠的治療。在面對壓力和創(chuàng)傷時，大多數(shù)人能夠快速恢復，只有一小部分人會迅速發(fā)展為嚴重抑郁，甚至有相當一部分抑郁癥患者也會自我康復。然而這種自我恢復潛在的神經(jīng)生物學機制目前并不明確，揭示這一機制有望帶來更有效的抑郁癥預防策略和治療方法。2023年3月30日，南方醫(yī)科大學朱心紅教授團隊在《Cell》期刊上發(fā)表了題為“ A thalamic-primary auditory cortex circuit mediates resilience to stress”的研究論文。在該研究中，作者發(fā)現(xiàn)了一個對抗應激壓力并介導自我恢復的微環(huán)路：來自同側內(nèi)側膝狀體（medial geniculate, MG）的丘腦輸入激活初級聽覺皮層（primary auditory cortex, A1）的小清蛋白（parvalbumin, PV）中間神經(jīng)元對小鼠暴露于慢性社會挫敗應激后的自我恢復至關重要。慢性社會挫敗的早期刺激會誘導自我恢復的小鼠大腦中投射到A1 的MG神經(jīng)元（MGA1）短期超極化，并通過突觸前的BDNF-TrkB信號啟動丘腦PV神經(jīng)元的突觸發(fā)生。此外，模擬MGA1神經(jīng)元的短期超極化可在多種動物模型上引起長效抗抑郁樣效應，為未來抑郁癥的治療提供新的策略和靶點。
 

圖4.激活MGA1神經(jīng)元產(chǎn)生抗抑郁樣效果

（該研究顱內(nèi)注射和導管給藥使用瑞沃德腦立體定位注射系統(tǒng)和微量給藥系統(tǒng)）

文章原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.02.036

Immunity：中科院昆明動物研究所賴仞團隊揭示壓力促進抑郁新機制
慢性壓力能夠引起去甲腎上腺素能神經(jīng)元過度激活，誘導神經(jīng)元退行性病變，并引起藍斑神經(jīng)元功能障礙。壓力誘導的中樞去甲腎上腺素能系統(tǒng)失調(diào)與抑郁癥的發(fā)病機制有關，單胺類假說認為腦內(nèi)單胺不足是抑郁癥發(fā)生的重要因素，但其機制尚不清楚。2023年2月27日，中國科學院動物研究所賴仞團隊在《Immunity》期刊上發(fā)表題為“Lipopolysaccharide-binding protein expression is increased by stress and inhibits monoamine synthesis to promote depressive symptoms”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)，長期性應激壓力（如社交失敗、慢性發(fā)炎等）能夠顯著上調(diào)脂多糖/內(nèi)毒素結合蛋白(lipopolysaccharide-binding protein, LBP)的表達水平并抑制單胺類遞質（如5羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素）的合成，從而促進了抑郁癥狀的形成。該研究揭示了LBP在調(diào)節(jié)單胺生物合成中的重要作用，并提示靶向LBP有可能作為一種有潛力的抑郁癥治療的方法。
 

圖5：壓力應激和炎癥通過上調(diào)LBP誘導小鼠的抑郁樣病理特征

（該研究病毒注射使用瑞沃德腦立體定位注射系統(tǒng)）

文章原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.02.002

Cell：浙江大學胡海嵐團隊揭示社會地位下降導致抑郁的神經(jīng)機制
社會地位下降是抑郁癥眾所周知的風險因素。在人類社會中，社會地位降低會使男性抑郁的風險增加3~4倍。在動物中，社會地位的喪失會促發(fā)猴子或黑猩猩的抑郁樣行為，地位較低的家養(yǎng)母雞也表現(xiàn)出輕度抑郁樣行為，即便是蜥蜴或魚類，失去等級或領地也可能導致抑郁樣行為。由于缺乏合適的動物模型，這一現(xiàn)象的神經(jīng)機制目前仍然難以確定。2023年1月24日，浙江大學胡海嵐教授團隊在《Cell》期刊上發(fā)表題為“Neural Mechanism Underlying Depressive-Like State Associated with Social Status Loss”的研究論文。該研究基于非暴力的社會競賽（鉆管實驗），建立了社會等級喪失誘導抑郁樣行為的動物模型。利用該模型，作者揭示了社會地位下降導致抑郁癥的神經(jīng)環(huán)路機制：社會地位下降會觸發(fā)負性獎賞預測誤差，從而激活大腦中的反獎賞中樞外側韁核；而外側韁核的激活，既能誘導抑郁樣行為，還能抑制負責調(diào)控社會競爭力的內(nèi)側前額葉皮層，進一步降低小鼠的競爭能力。該研究揭示了社會地位下降和抑郁樣行為之間相互促進的核心神經(jīng)機制，并為社會競爭壓力導致的抑郁癥提供了預防和治療的新見解。
 

圖6.LHb激活改變了dmPFC的興奮/抑制平衡并促進社會地位下降

（該研究病毒注射和光纖埋植使用瑞沃德腦立體定位注射系統(tǒng)）

文章原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.12.033

PNAS：浙江大學胡薇薇/陳忠團隊發(fā)現(xiàn)精神分裂癥藥物治療新靶點
精神分裂癥是一種嚴重的精神障礙，主要表現(xiàn)為幻覺、妄想和行為紊亂等陽性癥狀，或者社交退縮、快感缺失、失語癥和情感遲鈍等陰性癥狀，以及認知缺陷�，F(xiàn)有抗精神病藥物的療效有限并有很強的副作用。谷氨酸能神經(jīng)元及其受體功能異常被認為是精神分裂癥發(fā)病的重要因素，因此探究谷氨酸相關的神經(jīng)機制可能有助于精確藥物作用靶點的開發(fā)。組胺在大腦中的功能主要是由組胺H1受體介導，然而對于H2受體(H2R)的作用，尤其是在精神分裂癥中，目前尚不清楚。2023年2月22日，浙江大學基礎醫(yī)學院胡薇薇教授和藥學院陳忠教授團隊在《PNAS》期刊上發(fā)表了題為“Histamine H2 receptor deficit in glutamatergic neurons contributes to the pathogenesis of schizophrenia”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)小鼠前額葉皮層谷氨酸能神經(jīng)元上H2R缺失后，HCN通道介導的電流增加，谷氨酸能神經(jīng)元的興奮性降低，繼而引起小鼠產(chǎn)生精神分裂癥樣表型。該研究為精神分裂癥的谷氨酸假說提供了證據(jù)，為揭示谷氨酸能神經(jīng)元H2R在精神分裂癥中的重要作用提供了依據(jù)，并且為精神分裂癥的治療提供了潛在的精確藥物作用靶點。
 

圖7.前額葉皮層谷氨酸能神經(jīng)元H2R缺失可誘發(fā)小鼠精神分裂癥樣行為

（該研究病毒注射和給藥導管埋植使用瑞沃德腦立體定位注射系統(tǒng)）

文章原文鏈接：https://doi.org/10.1073/pnas.2207003120 

03 代謝&穩(wěn)態(tài)

Cell：中國科學技術大學薛天團隊揭示光調(diào)控血糖代謝的神經(jīng)機制
對于地球上的生命來說，光是最重要的環(huán)境因素之一，人造光源是糖尿病、肥胖等代謝性疾病的高危因素。通過改變光照模式來打亂晝夜節(jié)律可以影響代謝，然而，光照是否能夠直接調(diào)控血糖代謝目前仍不清楚。2023年1月20日，中國科學技術大學生命科學與醫(yī)學部薛天教授團隊在Cell期刊上發(fā)表了題為Light modulates glucose metabolism by a retina-hypothalamus-brown adipose tissue axis的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)光照可以激活視網(wǎng)膜自感光神經(jīng)節(jié)細胞，經(jīng)下丘腦視上核-室旁核-孤束核-中縫蒼白核的多級神經(jīng)環(huán)路，能夠抑制支配棕色脂肪組織的交感神經(jīng)活動，從而抑制機體的血糖代謝能力，導致血糖上升。該研究揭示了光感知抑制棕色脂肪組織的產(chǎn)熱來影響血糖代謝的神經(jīng)機制，提示健康生活應該關注適宜的光線環(huán)境，并且為人造光源引起的代謝失調(diào)提出了一種潛在的預防和治療策略。
 

圖8.光通過阻斷棕色脂肪組織的自適應產(chǎn)熱作用而降低葡萄糖耐受性

（該研究病毒注射使用瑞沃德腦立體定位注射系統(tǒng)）

文章原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.12.024

Science Advances：暨南大學張力/師玲玲團隊&香港大學Billy Kwok Chong Chow課題組揭示調(diào)控鈉穩(wěn)態(tài)的腸-腦軸機制
水鹽平衡對陸生動物的生存至關重要，哺乳動物可以通過神經(jīng)環(huán)路和激素因子來維持體內(nèi)鈉穩(wěn)態(tài)。鈉的吸收主要發(fā)生在富含鈉通道的胃腸道，然而胃腸道是否能夠調(diào)節(jié)體內(nèi)鈉水平目前仍不清楚。2023年2月16日，暨南大學粵港澳中樞神經(jīng)再生研究院的張力/師玲玲團隊聯(lián)合香港大學Billy Kwok Chong Chow課題組在《Science Advances》期刊上發(fā)表了題為“A gut-brain axis mediates sodium appetite via gastrointestinal peptide regulation on a medulla-hypothalamic circuit”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)，機體缺鈉時，胃腸道胰泌素釋放肽(gastrointestinal peptide secretin, SCT)會從結腸內(nèi)分泌細胞中釋放出來，并跨越血腦屏障，激活腦內(nèi)孤束核胰泌素受體表達神經(jīng)元，并進一步激活下丘腦下游腦室旁核，從而增加鈉的攝入欲望。該研究揭示了一條能夠快速調(diào)節(jié)機體鈉穩(wěn)態(tài)的腸-腦通路，為理解鈉穩(wěn)態(tài)的控制提供了新見解，并為糾正體內(nèi)鈉失衡提供了潛在靶點。
 

（該研究病毒注射和顱內(nèi)長期給藥使用瑞沃德腦立體定位注射系統(tǒng)和植入式緩釋泵）

文章原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.add5330

瑞沃德自主研發(fā)的產(chǎn)品為上述研究的順利開展提供了支持，除了提供單個產(chǎn)品之外，瑞沃德還可提供神經(jīng)科學研究、生命科學研究的完整解決方案。截至目前，瑞沃德產(chǎn)品及服務覆蓋海內(nèi)外 100 多個國家和地區(qū)，客戶涵蓋全球700+醫(yī)院，1000+科研院所，6000+高等院校，已助力全球科研人員發(fā)表SCI文章14500+，獲得行業(yè)廣泛認可。