作者團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，缺乏 CD4⁺ T  細(xì)胞能保護(hù)小鼠免受應(yīng)激誘導(dǎo)的焦慮樣行為，物理應(yīng)激誘導(dǎo)的白三烯 B4 (LTB4) 觸發(fā) CD4⁺ T 細(xì)胞中的嚴(yán)重線粒體裂變，進(jìn)而導(dǎo)致各種行為異常，包括焦慮，抑郁和社交障礙。代謝組和單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)顯示，CD4⁺ T 細(xì)胞衍生的黃嘌呤通過腺苷受體 A1 作用于左側(cè)杏仁核的少突膠質(zhì)細(xì)胞。線粒體裂變通過 CD4⁺ T 細(xì)胞中干擾素調(diào)節(jié)因子 1 (IRF-1) 的積累促進(jìn)嘌呤從頭合成。

一只很焦慮的小鼠

圖1. CD4⁺T 細(xì)胞在應(yīng)激誘導(dǎo)的焦慮樣行為中起重要作用

應(yīng)激誘導(dǎo)外周 CD4⁺T 細(xì)胞線粒體裂變

RNA 轉(zhuǎn)錄組測序發(fā)現(xiàn)，ES 誘導(dǎo)的 CD4⁺ T 細(xì)胞中的大量特異性差異表達(dá)基因 (DEG) 編碼線粒體蛋白。另外，用 ES 和 RS 處理的幼稚 CD4⁺ T 細(xì)胞均表現(xiàn)出糖酵解和氧化磷酸化 (OXPHOS) 水平顯著降低的現(xiàn)象。經(jīng) ES 處理的幼稚 CD4⁺ T 細(xì)胞主要表現(xiàn)為點(diǎn)狀線粒體，介導(dǎo)線粒體融合的外膜蛋白 (包括 MFN2 和 MIGA2) 顯著減少�？傊�，在壓力下�� CD4⁺ T 細(xì)胞表現(xiàn)出異常的線粒體形態(tài)和代謝功能障礙。此外，應(yīng)激誘導(dǎo)的 LTB4 觸發(fā)小鼠外周 CD4⁺ T 細(xì)胞的線粒體裂變和焦慮發(fā)作，但潛在機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

圖 2. 應(yīng)激導(dǎo)致 CD4⁺ T 細(xì)胞代謝紊亂和線粒體裂變

在 Mitoguardin2  KO (Miga2 ^-/-) 小鼠中，幼稚 CD4⁺ T 細(xì)胞中觀察到了高度破碎的線粒體，分散在 Miga2 ^-/- 小鼠幼稚 CD4⁺ T 細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，且行為學(xué)實(shí)驗(yàn)表明這些小鼠患有嚴(yán)重的抑郁癥，而去除 CD4⁺ T 細(xì)胞使連續(xù)線粒體分裂引起的焦慮癥狀治愈。通過將 Miga2 缺失的幼稚 CD4⁺ T  細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移到受體 Rag1^-/- 小鼠進(jìn)一步證實(shí)了這些細(xì)胞在焦慮中的重要作用。Miga2 T 細(xì)胞條件性敲除 (Miga2 ^TKO ) 小鼠以及 Mfn1 和 Mfn2 T 細(xì)胞條件性雙 KO (Mfn1/2 ^TKO ) 小鼠實(shí)驗(yàn)表明，是線粒體形態(tài)破壞促進(jìn)了焦慮行為，而不是 CD4⁺ T 細(xì)胞中某些特定功能的線粒體蛋白。

圖 3. CD4⁺ T  細(xì)胞中的線粒體持續(xù)分裂誘導(dǎo)焦慮樣行為 

T 細(xì)胞連續(xù)線粒體裂變致嘌呤代謝紊亂

圖 4. CD4⁺T 細(xì)胞中的線粒體裂變導(dǎo)致血清嘌呤的系統(tǒng)性增加

黃嘌呤作用于左側(cè)杏仁核少突膠質(zhì)細(xì)胞

通過對 Miga2^TKO  小鼠的組織學(xué)分析顯示，Miga2^TKO  小鼠的左杏仁核明顯更大，并且顯示出更高數(shù)量的非神經(jīng)元細(xì)胞。單細(xì)胞 RNA 測序發(fā)現(xiàn)，腺嘌呤和黃嘌呤通過四種受體亞型 (A1, A2A, A2B, A3) 啟動(dòng)生理功能。由于神經(jīng)元上腺苷受體的缺陷，作者團(tuán)隊(duì)分析了 WT，Miga2 ^-/-  和經(jīng) anti-CD4 (αCD4) 處理的 Miga2 ^-/- 小鼠的杏仁核中每個(gè)非神經(jīng)元細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組，結(jié)果表明黃嘌呤直接觸發(fā)少突膠質(zhì)細(xì)胞的增殖。特異性地敲降左杏仁核少突膠質(zhì)細(xì)胞的 A1受體，Miga2 ^-/-  小鼠焦慮樣癥狀消失�？傊�，�� Miga2 ^-/-  T 細(xì)胞引起的過量黃嘌呤通過左杏仁核中的 A1 受體作用于少突膠質(zhì)細(xì)胞，并促進(jìn)焦慮樣行為。

圖 5. CD4⁺ T 細(xì)胞衍生的黃嘌呤通過 Ador A1 作用于杏仁核的少突膠質(zhì)細(xì)胞

圖 6. CD4T 細(xì)胞中線粒體裂變促進(jìn)嘌呤從頭合成途徑

線粒體裂變通過促進(jìn) IRF-1 積累，導(dǎo)致黃嘌呤過量

圖 7. 積累的 IRF-1 控制 CD4⁺ T 細(xì)胞中的嘌呤合成和焦慮樣行為

原文：Fan KQ, et al. Cell. 2019 Oct 31;179(4):864-879.e19. 

小 M 的思考：

本文表明外周 CD4⁺ T 細(xì)胞是壓力誘導(dǎo)的情緒障礙的關(guān)鍵介質(zhì)。相信這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)對各種精神性疾病和代謝性疾病藥物的研發(fā)具有深遠(yuǎn)的意義。
 

相關(guān)產(chǎn)品：

Forodesine hydrochloride (BCX-1777) 是一種高效且特異性的嘌呤核苷磷酸化酶 (PNP) 抑制劑，可通過提高 dGTP 水平來誘導(dǎo)慢性淋巴細(xì)胞白血病患者的白血病細(xì)胞凋亡。