氯胺酮，一種具有多重藥理作用的藥物，不僅在抗抑郁、麻醉和鎮(zhèn)痛領(lǐng)域發(fā)揮作用，還因其抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠和抗驚厥的效果而備受關(guān)注。其快速抗抑郁效果主要通過阻斷NMDA受體實(shí)現(xiàn)，有助于修復(fù)慢性壓力導(dǎo)致的大腦突觸損傷。然而，氯胺酮的副作用，如分離性幻覺和成癮風(fēng)險(xiǎn)，也使其被列為第二類精神藥品，受到嚴(yán)格監(jiān)管。最新研究揭示，氯胺酮不僅能迅速改變行為和情緒，還能在大腦中引發(fā)持久的可塑性變化。
 

這項(xiàng)跨學(xué)科的研究由來自哈佛大學(xué)、約翰霍普金斯大學(xué)、加州理工學(xué)院、馬克斯·普朗克多學(xué)科科學(xué)研究所和北京大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們共同完成，涉及分子與細(xì)胞生物學(xué)、神經(jīng)科學(xué)、物理學(xué)和化學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域。他們共同探索了氯胺酮如何通過影響去甲腎上腺素和星形膠質(zhì)細(xì)胞回路來促進(jìn)行為毅力。

構(gòu)建斑馬魚行為模型探究氯胺酮影響
在研究起始階段，科研團(tuán)隊(duì)精心打造了斑馬魚行為模型，模擬人類在面對(duì)徒勞無功情境時(shí)的 “放棄” 行為，并以此為基礎(chǔ)研究氯胺酮在急性時(shí)間尺度上對(duì)運(yùn)動(dòng)行為產(chǎn)生的影響。實(shí)驗(yàn)選取 5 - 8 日齡的斑馬魚，將其置于特制容器內(nèi)，通過精心設(shè)計(jì)的閉環(huán)和開環(huán)視覺刺激誘導(dǎo)其游泳行為精確追蹤其行為模式。首先分析了恢復(fù)后的閉環(huán)游泳，發(fā)現(xiàn)處理魚和對(duì)照魚在閉環(huán)期間都表現(xiàn)出正常的游泳（視頻 S1），數(shù)據(jù)表明氯胺酮不會(huì)誘導(dǎo)斑馬魚幼魚基本運(yùn)動(dòng)的長(zhǎng)期變化。

跨物種比較驗(yàn)證氯胺酮效果一致性
為驗(yàn)證氯胺酮效果在不同物種間的穩(wěn)定性，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)斑馬魚和小鼠在面對(duì)徒勞情境時(shí)星形膠質(zhì)細(xì)胞的活動(dòng)進(jìn)行了對(duì)比研究。在斑馬魚中，徒勞運(yùn)動(dòng)會(huì)引發(fā)星形膠質(zhì)細(xì)胞強(qiáng)烈且常為全腦范圍的鈣信號(hào)（圖 1A - 2C）。在小鼠懸尾試驗(yàn)期間，研究采用的小型化、頭戴式雙光子顯微鏡能夠在小鼠懸浮時(shí)，借助慢性顱窗穩(wěn)定觀察星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的 GCaMP6s 熒光（圖 1D；視頻 S3）。小鼠徒勞掙扎階段，整個(gè)成像區(qū)域的星形膠質(zhì)細(xì)胞鈣水平逐漸上升，在從掙扎到靜止的轉(zhuǎn)換時(shí)刻達(dá)到峰值，隨后隨小鼠停止移動(dòng)恢復(fù)至基線水平（圖 1E、2F ）。這些結(jié)果有力地證明了小鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞活性的動(dòng)態(tài)變化與斑馬魚極為相似。
 

圖1：Translational potential and parallels between zebrafish and rodent futility-induced passivity assays（A-F）

測(cè)試藥物在不同物種中的行為效應(yīng)
研究發(fā)現(xiàn)，若用影響被動(dòng)性的化合物處理，斑馬魚和嚙齒動(dòng)物無效性模型中相關(guān)細(xì)胞機(jī)制相似的假設(shè)會(huì)獲支持。如小鼠慢性糖皮質(zhì)激素治療模擬抑郁癥模型中應(yīng)激軸過度激活，會(huì)增加懸尾和強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)的被動(dòng)性，可被抗抑郁藥逆轉(zhuǎn)，斑馬魚幼魚長(zhǎng)期氫化可的松預(yù)處理也增加徒勞誘導(dǎo)的被動(dòng)性且氯胺酮可逆轉(zhuǎn)（圖2G-J）。此外，除氯胺酮外，多種在哺乳動(dòng)物中有抗抑郁作用的化合物在斑馬魚無效測(cè)定中有類似結(jié)果（圖 2K-2M），單劑量氯胺酮或迷幻藥能產(chǎn)生持久行為影響，氯胺酮和 MK - 801 在暴露 24 小時(shí)后仍抑制被動(dòng)性（圖 2M，左），5 - 羥色胺能受體激動(dòng)劑作用 24 小時(shí)后正常被動(dòng)性重現(xiàn)（圖 2M，右），且斑馬魚和小鼠無效行為藥理學(xué)敏感性相似，斑馬魚可作為研究相關(guān)電路級(jí)變化的有效模型。
 

圖2：Translational potential and parallels between zebrafish and rodent futility-induced passivity assays（G-M）

利用成像技術(shù)剖析神經(jīng)和膠質(zhì)細(xì)胞活動(dòng)
研究團(tuán)隊(duì)運(yùn)用先進(jìn)的全腦成像技術(shù)深入探究氯胺酮對(duì)去甲腎上腺素 - 星形膠質(zhì)細(xì)胞回路的影響，該回路與被動(dòng)行為密切相關(guān)。借助多種成像手段，如光片成像技術(shù)等，對(duì)斑馬魚大腦中的神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞活動(dòng)進(jìn)行全面監(jiān)測(cè)。在氯胺酮作用下，詳細(xì)分析大腦活動(dòng)的改變，尤其是去甲腎上腺素和 5 - HT 水平的動(dòng)態(tài)變化。研究發(fā)現(xiàn)，氯胺酮能夠顯著超激活這一回路，致使在面對(duì)徒勞情境時(shí)行為的持續(xù)性長(zhǎng)期增強(qiáng)。這一重要發(fā)現(xiàn)凸顯了星形膠質(zhì)細(xì)胞在調(diào)節(jié)行為持續(xù)性方面的關(guān)鍵作用，也表明其可能是氯胺酮影響行為的核心靶點(diǎn)之一。
 

圖3：Ketamine triggers a long-lasting calcium elevation in astroglia

(A) Fish expressing the calcium indicator jRGE-CO1a in astroglia were imaged using an epifluor-escence microscope before and during acute treatment with ketamine for 30 min.
(B) Example fluorescence micrographs of jRGE-CO1a signal at three time points illustrating elevation and return to baseline of cytosolic calcium in the presence of ketamine. Scale bar, 50 mm.
(C) Heatmap of glial jRGECO1a signal in four ROIs(left) for fish in (C). Pink bar indicates ketamine in the bath

細(xì)胞和回路機(jī)制
最后，研究團(tuán)隊(duì)通過光遺傳學(xué)等，電生理實(shí)驗(yàn)等操作，探索了去甲腎上腺素和星形膠質(zhì)細(xì)胞在氯胺酮長(zhǎng)期增強(qiáng)行為持續(xù)性后效應(yīng)中的必要性和充分性。對(duì)斑馬魚和小鼠的行為和大腦成像數(shù)據(jù)進(jìn)行詳細(xì)分析，以了解氯胺酮的即時(shí)和長(zhǎng)期效果。這些操作顯示了去甲腎上腺素和星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)于氯胺酮的長(zhǎng)期效應(yīng)是必要且充分的，揭示了氯胺酮可能通過影響這些細(xì)胞和回路來產(chǎn)生其抗抑郁效果，為未來治療情感障礙的新策略提供了可能的途徑。

為探究氯胺酮對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞瞬時(shí)過度激活導(dǎo)致長(zhǎng)期被動(dòng)抑制的機(jī)制，研究人員對(duì) Tg（elavl3：H2B-jGCaMP7f;gfap：jRGECO1a）魚在氯胺酮暴露恢復(fù)后進(jìn)行近全腦光片成像，評(píng)估后腦星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)開環(huán)游泳反應(yīng)性，并控制游泳活力差異分析高能量掙扎狀游泳觸發(fā)的反應(yīng)。結(jié)果顯示氯胺酮處理的魚對(duì)徒勞游泳的星形膠質(zhì)細(xì)胞鈣反應(yīng)明顯減弱，而對(duì)照組無此現(xiàn)象，這可能是被動(dòng)性下降的原因（圖4A-D）。研究還分析了試驗(yàn)期間全腦神經(jīng)活動(dòng)和星形膠質(zhì)細(xì)胞鈣信號(hào)，發(fā)現(xiàn)大腦中徒勞掙扎觸發(fā)的神經(jīng)反應(yīng)顯著減少，包括 NE - MO（圖4C和D）。同時(shí)評(píng)估了星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)去甲腎上腺素能神經(jīng)元光遺傳學(xué)激活的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)氯胺酮清除后至少 1 小時(shí)該反應(yīng)受抑制（圖4F和G），結(jié)合其他結(jié)果表明氯胺酮導(dǎo)致 NE 星形膠質(zhì)細(xì)胞回路持久脫敏。
 

圖4：Persistent suppression of futility-activated neuron-astroglial circuits following ketamine exposure

雖此前研究表明氯胺酮 / 甲苯噻嗪組合會(huì)抑制小鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞鈣水平，但重新實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在未麻醉的 Aldh1l1 - CreER;R26 - lsl - GCAMP6s 小鼠中，急性腹膜內(nèi)注射氯胺酮可顯著且廣泛地增加星形膠質(zhì)細(xì)胞鈣（圖5B;視頻 S5），其反應(yīng)峰值及持續(xù)時(shí)間與斑馬魚類似，且該反應(yīng)可被右美托咪定消除（圖5F）。同時(shí)對(duì) Aldh1l1 - CreER;GCaMP6s;Thy1 - jRGECO 小鼠成像發(fā)現(xiàn)，氯胺酮注射使神經(jīng)元活性降低且與神經(jīng)膠質(zhì)鈣增加相關(guān)，表明氯胺酮參與了進(jìn)化保守的星形膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)調(diào)控模式以改變行為反應(yīng)。
 

圖5：Ketamine elevates astrocytic calcium in mammalian astrocytes in vivo through conserved signaling pathways

結(jié)語(yǔ)
該研究發(fā)現(xiàn)單劑量氯胺酮可誘導(dǎo)后腦神經(jīng)調(diào)節(jié)回路可塑性，使行為毅力持續(xù)增加，其機(jī)制是急性觸發(fā)高去甲腎上腺素能腦狀態(tài)致星形膠質(zhì)細(xì)胞鈣長(zhǎng)時(shí)間升高，隨后回路脫敏。此研究意義重大，需重新評(píng)估氯胺酮長(zhǎng)期行為影響，它通過星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮作用，與其他抗抑郁干預(yù)措施有潛在聯(lián)系。星形膠質(zhì)細(xì)胞在大腦調(diào)節(jié)中重要且保守，與抑郁癥及抗抑郁藥療效相關(guān)，進(jìn)一步研究其鈣活性可補(bǔ)充對(duì)氯胺酮作用的理解。短暫星形膠質(zhì)細(xì)胞激活也有持久影響，研究其有助于了解抑郁癥病理和設(shè)計(jì)新療法。

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參考文獻(xiàn)：Duque, M., Chen, A. B., Hsu, E., Narayan, S., Rymbek, A., Begum, S., Saher, G., Cohen, A. E., Olson, D. E., Prober, D. A., Fishman, M. C., Engert, F., & Ahrens, M. B. (2025). Ketamine induces plasticity in a norepinephrine-astroglial circuit to promote behavioral perseverance. Neuron, 113(3), 1–15. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.11.011

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