阿爾茨海默病 （AD） 是影響老年人群的最常見癡呆形式，其特征是記憶力和認(rèn)知功能進(jìn)行性下降。隨著預(yù)期壽命的延長和醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，由于手術(shù)需要，接受全身麻醉的老年人數(shù)量顯著增加。有趣的是，這些人中有很大一部分在全身吸入麻醉后可能會出現(xiàn)類似 AD 的認(rèn)知障礙。此外，最近的研究表明，老年人暴露于手術(shù)麻醉與 AD 相關(guān)區(qū)域的皮質(zhì)變薄有關(guān)。在以前的研究中發(fā)現(xiàn)臨床劑量的七氟烷（一種吸入麻醉劑）會加重 APP/PS1 小鼠 AD 的進(jìn)展。這一證據(jù)表明，AD 易感基因的存在可能顯著導(dǎo)致全身麻醉誘導(dǎo)的 AD 相關(guān)認(rèn)知能力下降的惡化。然而，這種現(xiàn)象背后的確切機制仍未得到充分闡明。

1.七氟烷加速 5xFAD 小鼠認(rèn)知障礙的出現(xiàn)
5xFAD 小鼠的工作記憶通常在 5 個月左右表現(xiàn)出來，作者為了研究七氟烷加速 AD 進(jìn)展的作用，采用Y迷宮和新奇事物探索行為實驗來測量七氟烷暴露對 4 個月大 5xFAD 小鼠記憶的影響。結(jié)果表明，七氟烷暴露可促進(jìn) 5xFAD 小鼠認(rèn)知障礙的發(fā)生。
 

2. 七氟烷增加 Aβ 積累和突觸缺陷
接下來， 作者評估七氟烷暴露對 Aβ 積累和突觸功能的影響，通過ELISA試劑盒檢測Aβ1-42/Aβ1-40以及Aβ生成相關(guān)蛋白檢測表明Aβ生成增加，同時使用使用高爾基染色以及突出相關(guān)蛋白檢測表明七氟烷對突觸結(jié)構(gòu)造成損傷。
 

3. 七氟烷加重 5xFAD 小鼠的神經(jīng)炎癥
接下來作者使用免疫熒光對海馬及皮層內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行檢測，結(jié)果表明表明七氟烷暴露促進(jìn)了神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化，同時使用ELISA對炎癥因子檢測，結(jié)果表明小鼠出現(xiàn)了明顯的神經(jīng)炎癥。
 

4. 七氟烷破壞線粒體功能并促進(jìn)線粒體裂變
接下來，為了闡明七氟烷加速認(rèn)知能力下降的潛在機制，作者通過轉(zhuǎn)染APP的N2a細(xì)胞進(jìn)行體外實驗，測量了線粒體損傷和功能的變化。結(jié)果表明，七氟烷暴露可能通過促進(jìn) p-Drp1 S616介導(dǎo)的線粒體裂變加速線粒體損傷和功能障礙。
 

5. 七氟烷主要調(diào)節(jié) N2a/APP 細(xì)胞的代謝表型
隨后作者通過檢測 ECAR 和 OCR 進(jìn)一步研究了七氟烷暴露對 AD 模型細(xì)胞代謝表型的影響。研究表明，七氟烷暴露增加了 N2a/APP 細(xì)胞的糖酵解率。
 

6. 抑制線粒體裂變減弱七氟烷誘導(dǎo)的糖酵解上調(diào)
為了證實與七氟烷暴露相關(guān)的過度線粒體裂變與代謝轉(zhuǎn)化之間的因果關(guān)系，在暴露于七氟烷之前，用線粒體裂變抑制劑 （Mdivi-1） 預(yù)處理 N2a/APP 細(xì)胞。結(jié)果表明，抑制線粒體裂變可以減少七氟烷誘導(dǎo)的糖酵解增強。
 

7. 抑制線粒體裂變可改善七氟烷誘導(dǎo)的突觸缺陷、Aβ 積累和認(rèn)知障礙
為了探究抑制線粒體裂變是否是七氟烷加劇 AD 相關(guān)認(rèn)知能力下降的關(guān)鍵問題，作者檢測到了暴露于七氟烷的 5xFAD 小鼠在有或沒有 Midivi-1 治療的情況下與認(rèn)知能力相關(guān)的變化。結(jié)果表明，抑制七氟烷誘導(dǎo)的線粒體裂變可以改善與 AD 相關(guān)的突觸缺陷、Aβ 積累和認(rèn)知能力下降。
 

總結(jié)
總而言之，這項研究提供了確鑿的證據(jù)，證明七氟烷暴露是 AD 相關(guān)認(rèn)知能力下降發(fā)作的誘發(fā)因素。七氟烷促進(jìn)線粒體過度裂變，從而誘導(dǎo)線粒體損傷和功能障礙。功能失調(diào)的線粒體導(dǎo)致 ROS 水平升高，增強了糖酵解的上調(diào)，這進(jìn)一步加劇了線粒體健康，從而加速了認(rèn)知障礙的出現(xiàn)。本研究的結(jié)果闡明了七氟烷暴露可能加速認(rèn)知能力下降的新機制。本文確定的機制可能有助于未來設(shè)計治療策略，旨在延緩攜帶 AD 風(fēng)險基因的個體認(rèn)知障礙的發(fā)作。
 

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