人體免疫系統(tǒng)包括先天免疫和適應性免疫，先天免疫是半特異性的第一道防線，負責對身體損傷、傷口和病原體進行初步的防御反應。先天免疫激活適應性免疫，兩者均受到高度動態(tài)調(diào)控，以確保和維持組織穩(wěn)態(tài)。若這兩者之間的協(xié)調(diào)失衡，可能導致急性炎癥的持續(xù)存在，轉(zhuǎn)變?yōu)槁�性炎癥，甚至可能在易感個體中誘導自身免疫反應。這種改變的炎癥反應被認為是高度普遍的免疫介導的炎癥性疾病 （IMID） 發(fā)生和發(fā)展的主要潛在原因^[1]。
  免疫介導的炎癥性疾病 （IMID） 是一類由先天性和適應性免疫系統(tǒng)功能失調(diào)觸發(fā)或?qū)е率д{(diào)的疾病的通稱。這類疾病可能累及多種器官系統(tǒng)，并且伴有高發(fā)病率，生活質(zhì)量下降以及過早死亡等問題。

IMIDs 包括類風濕性關(guān)節(jié)炎 (RA)、皮膚炎癥 (包括銀屑病和特應性皮炎)、炎癥性腸病 (IBD)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、克羅恩病 （CD）、哮喘和自身免疫性神經(jīng)系統(tǒng)疾病等^[2]。近年來，IMIDs 發(fā)病率逐年升高，且目前尚無治愈方法。盡管這些疾病的病因尚不清楚，但分子研究的進展表明，炎性細胞因子的失衡是其發(fā)病機制的核心^[3]。
 

常見IMIDs 致病因素^[4]

為了更好進行疾病表征、靶點的鑒定以及治療藥物和治療方法的體內(nèi)評估，藥物開發(fā)中往往需要合適的動物模型。南模生物炎癥/自身免疫疾病評價平臺擁有經(jīng)驗豐富的研究團隊，已開發(fā)出多種IMID疾病小鼠模型，可根據(jù)客戶需求提供個性化的藥效評價服務。下面將重點介紹南模生物的部分IMID疾病小鼠模型及其驗證數(shù)據(jù)。

銀屑病模型
銀屑�。≒soriasis)，俗稱“牛皮癬”，是一種常見并易復發(fā)的慢性炎癥性皮膚病，具有特征性紅色丘疹、斑塊及銀白色鱗屑，頑固難治，頻繁復發(fā)，罹患終身等特點，其發(fā)病原因及發(fā)病機制均尚未完全明晰，目前認為是遺傳和環(huán)境因素共同作用導致。
 

咪喹莫特（Imiquimod，IMQ）誘導的小鼠模型是研究銀屑病的經(jīng)典模型之一，該模型不僅較好地模擬了銀屑病樣的皮損表現(xiàn)，也一定程度地存在與銀屑病相似的固有免疫和獲得性免疫紊亂。

造模方法：

驗證數(shù)據(jù)：

圖1. 在BALB/c小鼠背景上通過IMQ誘導的銀屑病小鼠模型。 a. 小鼠背部皮膚與病理切片, b. 小鼠病情評分, c. 血清炎癥因子表達檢測。 (*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001)

除野生型外，南模生物還可以提供靶點人源化小鼠背景的銀屑病小鼠模型，易便于一些靶向藥的開發(fā)與研究。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）模型
系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）是一種自身免疫介導的，以免疫性炎癥為突出表現(xiàn)的，累及多系統(tǒng)、多器官、多組織損害的慢性全身性疾病。該疾病發(fā)病原因尚不清楚，目前醫(yī)療手段無法根治，只能通過長期應用激素和免疫抑制劑控制病情。

降植烷（Pristane）誘導的SLE小鼠模型可以較好地模擬SLE的癥狀，對我們尋找SLE的致病機制、開發(fā)針對性的干預措施以及更具潛力的治療藥物都有重要作用。

造模方法：

驗證數(shù)據(jù)：

圖2. SLE模型的體重及IgG檢測。(*P＜0.05，**P＜0.01)
 

特應性皮炎（AD）模型
特應性皮炎(Atopic Dermatitis, AD)是一種慢性復發(fā)性炎癥性皮膚病，臨床主要表現(xiàn)為反復發(fā)生的皮膚炎癥和瘙癢。AD的病因及發(fā)病機制復雜，涉及遺傳、免疫、感染、環(huán)境、精神等多種因素，與皮膚屏障功能受損關(guān)系密切。為了更好地研究AD的發(fā)病機制及治療方法，往往需要動物模型的參與。
 

惡唑酮(Oxazolone，OXA)、2,4-二硝基氟苯(DNFB)是誘導AD模型常用的半抗原，使用時需要在小鼠皮膚上給予半抗原進行初始致敏，然后進行多次后續(xù)激發(fā)來引起AD樣病變。

DNFB誘導造模：
造模方法：

驗證數(shù)據(jù)：

圖5. DNFB誘導的特異性皮炎小鼠模型的小鼠病理照片及病理評分。 (*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001vsG2)

OXA誘導造模：
造模方法：

驗證數(shù)據(jù)：

圖6. OXA誘導的特異性皮炎C57BL/6小鼠模型的小鼠背部照片及病情評分。 (*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001vsG2)
 

圖7. OXA誘導的特異性皮炎C57BL/6小鼠模型的免疫系統(tǒng)情況。 (*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001vsG2)
 

圖8. OXA誘導的特異性皮炎C57BL/6小鼠模型的小鼠病理照片及病理評分。

此外，南模生物還可以提供BALB/c背景的AD模型

炎癥性腸病（IBD）模型
炎癥性腸�。↖nflammatory Bowel Disease, IBD）是一種結(jié)腸或胃腸道的非特異性慢性炎癥疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病和未定型IBD。

葡聚糖硫酸鈉鹽（DSS）常被用于誘導產(chǎn)生IBD模型，DSS不能被結(jié)腸上皮細胞直接吸收，但可破壞上皮細胞間的緊密連接，損傷基底膜，促進腸道菌群和抗原滲入，誘導炎癥反應。低濃度的DSS能夠誘導小鼠慢性潰瘍性結(jié)腸炎，高濃度的DSS能夠誘導小鼠急性潰瘍性結(jié)腸炎癥狀。

造模方法：

驗證數(shù)據(jù)：

圖9. 4% DSS誘導的炎癥性腸病小鼠模型的臨床特征與病理切片。

肝纖維化模型
肝纖維化是指在慢性肝病的發(fā)展過程中，肝細胞被反復破壞后再生的膠原、蛋白聚糖等細胞外基質(zhì)的過度沉積和異常分布。肝纖維化進一步發(fā)展，可引起肝臟的結(jié)構(gòu)紊亂、肝細胞結(jié)節(jié)樣再生，形成假小葉結(jié)構(gòu)，即肝硬化。

膽管結(jié)扎（BDL）導致膽汁淤積，引起局部肝組織損傷，是研究膽汁淤積型肝纖維化的經(jīng)典動物模型。膽總管阻斷14天可形成肝纖維化，28天則形成肝硬化。

驗證數(shù)據(jù)：
 

圖10. BDL誘導的肝纖維化模型的表型分析。 (*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001)

哮喘模型
支氣管哮喘（Asthma）是由接觸過敏原如塵螨、動物皮屑、花粉或霉菌引起的過敏性氣道慢性炎癥疾病，其臨床典型特征有氣道炎癥、氣道重塑及氣道高反應性。目前對哮喘病因、發(fā)病機制、治療藥物的研究離不開動物模型。

屋塵螨（HDM）是人類最重要的室內(nèi)過敏原，使用HDM誘導的過敏原哮喘模型非常接近人類過敏原哮喘。

HDM誘導模型
驗證數(shù)據(jù)：

圖11. HDM誘導的小鼠哮喘模型。 (**P＜0.01，***P＜0.001)

OVA誘導模型
驗證數(shù)據(jù)：

圖12. OVA誘導的小鼠哮喘模型。 (*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001)

急性GvHD模型
移植物抗宿主�。℅vHD）是造血干細胞移植（HSCT）廣泛應用的一個主要并發(fā)癥，它是由移植體內(nèi)的供體T細胞對受體組織的免疫攻擊引起的。小鼠GvHD模型可以用于模擬同種異體骨髓移植后GvHD的臨床癥狀，以及研究T細胞調(diào)節(jié)、誘導耐受性和自身免疫性疾病。

將合適的供體骨髓和淋巴細胞移植到亞致死輻照劑量的M-NSG小鼠中，可以引起多種GvHD癥狀，包括多部位炎癥，明顯體重減輕和小鼠死亡。

驗證數(shù)據(jù)：
 

圖13. 急性GvHD模型驗證。 M-NSG雌性小鼠 （n=6，6-8周齡）經(jīng)過 1Gy輻照后接種1E7 huPBMC細胞, 誘發(fā)急性GvHD，小鼠在給予阿巴西普（Abatacept）治療后，存活率明顯增加。

實驗性變態(tài)反應性腦脊髓炎（EAE）小鼠模型
實驗性變態(tài)反應性腦脊髓炎（Experimental Allergic Encephalomyelitis，EAE）是由T淋巴細胞介導的發(fā)生于易感動物的自身免疫病，主要特征為中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）血管周圍單個核細胞浸潤和白質(zhì)脫髓鞘，其病理變化與多發(fā)性硬化（Multiple Sclerosis，MS）類似。

由于MS樣本不易獲取，因此EAE動物模型是研究MS病理過程、發(fā)病機制的重要工具，在臨床神經(jīng)免疫學的研究中具有重要意義。

造模方法：

驗證數(shù)據(jù)：

 
慢性腎�。–KD）小鼠模型
腺嘌呤(Adenine)是一種天然的核苷酸成分，可以在體內(nèi)被代謝成尿酸。在高劑量下，腺嘌呤可以通過尿酸代謝紊亂、氧化應激、腎小管間質(zhì)炎癥、腎小球硬化等機制導致腎臟損傷和慢性腎病的發(fā)展。將腺嘌呤添加到動物的飲用水或食物中，持續(xù)一段時間可建立腺嘌呤誘導的CKD模型。

造模方法：

驗證數(shù)據(jù)：

圖15. 腺嘌呤誘導的慢性腎病小鼠模型的藥效評價。（*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001）

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Reference：
1.Bunte K, Beikler T. Th17 Cells and the IL-23/IL-17 Axis in the Pathogenesis of Periodontitis and Immune-Mediated Inflammatory Diseases. Int J Mol Sci. 2019 Jul 10;20(14):3394. doi: 10.3390/ijms20143394. PMID: 31295952; PMCID: PMC6679067.

2.Mcs IB, et al. Immune-mediated inflammatory disease therapeutics: past, present and future. Nat Rev Immunol. 2021;21(10):680-686.

3.Williams JP, Meyers JA. Immune-mediated inflammatory disorders (I.M.I.D.s): the economic and clinical costs. Am J Manag Care. 2002 Dec;8(21 Suppl):S664-81; quiz S682-5. PMID: 12516953.

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