化合物成鹽的優(yōu)勢和應用案例及藥物游離態(tài)或鹽形式的選擇方法
聽說 MCE 家最近出了一個 “藥物游離態(tài) or 鹽型，實驗如何選？” 專門介紹了你關心的這個問題喲，我們一起來看看吧~
01
化合物為什么要成鹽？
藥物溶解度是反映藥物溶解性的重要指標，直接影響藥物在體內(nèi)吸收與生物利用度。水是藥物的首選溶劑，但大多數(shù)藥物為弱酸性或弱堿性，水溶性差，化合物成鹽是解決藥物溶解度差的有效方法之一[1]。
化合物成鹽：
- 化合物的游離態(tài)，指的是藥物分子在未被任何離子結(jié)合前的原始形態(tài)。游離態(tài)藥物的溶解性、穩(wěn)定性和生物利用度往往因化合物而異，具有較大的不確定性。
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成鹽是指藥物分子與酸或堿結(jié)合，形成鹽類化合物的過程。如果化合物是酸性的，他們可形成藥學上可接受的陽離子形式鹽；如果化合物是堿性的，則可形成藥學上可接受的陰離子形成鹽。
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常見的酸式鹽有鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽、醋酸鹽、苯磺酸鹽等。
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常見的堿式鹽有鈉鹽、鈣鹽、鉀鹽、鋅鹽及葡甲胺鹽等。
表 1. 原料藥中常見陰離子和陽離子的分布。
02
化合物成鹽，有何優(yōu)勢？
一、成鹽：改善藥物分子理化性質(zhì)，顯著提高溶解度和溶解速度。
案例一
例如，姜黃素是一種天然多酚類化合物，具有眾所周知的抗癌特性，但是較差的溶解度和滲透性阻礙了其作為抗癌藥物的使用�？茖W家利用親水小分子 L - 精氨酸與弱酸姜黃素形成鹽，可以提高其溶解度[2]。
圖 1. 姜黃素及其鹽離子形式在溶解度和 ph 上的差異[2]。
姜黃素和姜黃-L-精氨酸物理混合物 (PM) 和共沉淀物 (Coppt) 溶液在平衡時的溶解度 (A) 和 pH 值 (B)。
案例二
Dorsomorphin 是一種選擇性，ATP 競爭性的 AMPK 抑制劑。Dorsomorphin 這個產(chǎn)品在水中幾乎不溶解，但可用 DMSO (酸調(diào)節(jié) ph) 的方法進行溶解，或者直接用 1 M HCl 進行溶解。Dorsomorphin dihydrochloride 是 Dorsomorphin 的鹽酸鹽形式，在水中的溶解度大大提高。
表 2. Dorsomorphin 和 Dorsomorphin dihydrochloride 溶解度對比。
二、成鹽：提高化合物的穩(wěn)定性
當暴露在不利條件下，包括強光照射 (4500±500 勒克斯)、高濕 (92.5±5% 相對濕度)、高溫 (50±2°C) 和加速測試條件 (40°C/75±5%相對濕度) 時，Albendazole 的三種鹽離子形式均表現(xiàn)出比 Albendazole 更強大的物理穩(wěn)定性[3]。
圖 2. 成鹽提高 Albendazole 的穩(wěn)定性[3]。
4500 lux、92.5% 相對濕度以及 50℃ 的條件下，在 0 天、5 天和 10 天對阿苯達唑（A）、阿苯達唑-富馬酸（B）、阿苯達唑-酒石酸（C）和阿苯達唑-鹽酸（D）樣品進行實驗性粉末X射線衍射（PXRD）測試的數(shù)據(jù)。
成鹽：其他優(yōu)勢？
降低吸濕性：改善藥物的儲存及穩(wěn)定性能。
改善滲透性：改善藥物穿透膜或其他屏障的能力。
改善用藥依從性：改變味道、氣味或給藥途徑，提高患者用藥依從性。
減少注射劑在注射過程中產(chǎn)生的疼痛。
提高藥物純化、處理和加工工藝的便利性。
改善與輔料的相容性。
03
鹽形式 or 游離態(tài)，如何選擇？
大量成鹽藥物在臨床上得到應用。從 2015 年到 2023 上半年 FDA 批準的 219 個小分子化學新藥來看，鹽類藥物共有 77 個，占 35%。其中鹽酸鹽最多，總共有 24 個。對甲苯磺酸鹽位列第二，有 8 個。鈉鹽、甲磺酸鹽并列第三，各有 6 個[4][5]。
圖 3. 2015 年 -2023 上半年 FDA 批準的鹽型藥物。
生物等效性 (Bioequivalence，BE) 研究是以預先確定的等效標準進行的比較研究，是保證含同一藥物活性成分的兩制劑在體內(nèi)行為的一致性，以及是否可互相替代的依據(jù)，是藥物評價的重要指標。
一般情況下，我們認為游離態(tài)的藥物和鹽離子形式藥物是等效的，例如 Oseltamivir free base 是一種具有口服活性的流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑，具有抗病毒效果。文獻報道 Oseltamivir free base 和 Oseltamivir phosphate 在小鼠體內(nèi)表現(xiàn)出一致的抗 maPR8 流感病毒活性[6]。BM635 是 MmpL3 的抑制劑， 具有出色的抗分歧桿菌活性。BM635 具有甲磺酸鹽 BM635 mesylate 和鹽酸鹽 BM635 hydrochloride 等鹽離子形式，Giovanna Poce 等人的研究發(fā)現(xiàn)，BM635 及其不同的鹽離子形式都具有抗分歧桿菌活性[7]。
圖 4. Oseltamivir free base和 Oseltamivir phosphate 在小鼠模型中具有類似的抗病毒活性[6]。
七周的雌性小鼠感染 maPR8 流感病毒，病毒劑量為 5 MLD50 (小鼠致死劑量)。然后，口服給予 0.1、1 或 10 mg/kg Oseltamivir free base (A 和 B) 或 Oseltamivir phosphate (C 和 D)，每天兩次，連續(xù) 5 天。感染后 14 天內(nèi)，評估體重變化 (A 和 C) 和生存率 (B 和 D)。*P < 0.05。小鼠肺切片 (放大倍數(shù)，100×) 在感染后 7 天用蘇木精-伊紅染色 (E)。箭頭指示小血管和細支氣管周圍的間質(zhì)水腫和炎癥細胞浸潤，以及肺泡腔。箭頭指示小血管出血。
在進行細胞和動物實驗時優(yōu)先選擇溶解度符合實驗要求的產(chǎn)品。如果一個產(chǎn)品具有不同的鹽離子形式，可以根據(jù)其穩(wěn)定性等進一步進行選擇。例如，D-熒光素有三種產(chǎn)品形式：
D-熒光素 (游離態(tài))：游離酸的溶解度較低，H2O 中的溶解度 : < 0.1 mg/mL (不溶)；D-熒光素鈉鹽雖溶解度較高 (H2O 中的溶解度: 250 mg/mL)，但穩(wěn)定性較差。D-熒光素鉀鹽，溶解度較高 (H2O 中的溶解度: 17.5 mg/mL) 且穩(wěn)定性較好，因此，D-熒光素鉀鹽是生物實驗的首選形式。
值得注意的是，并非所有藥物都適合形成鹽，這取決于藥物的化學結(jié)構(gòu)和預期用途。例如在動物給藥的時候，如果動物為高鉀血癥模型，則不能使用鉀鹽來進行實驗，因為這樣會進一步增加動物體內(nèi)的血鉀濃度，加劇心臟等器官的毒性。
| 產(chǎn)品推薦 |
| Dorsomorphin dihydrochloride (HY-13418) ATP 競爭性 AMPK 抑制劑。 |
| Chloroquine phosphate (HY-17589) 自噬 和 TLRs 抑制劑。 |
| D-Luciferin potassium (HY-12591B) 熒光素酶的天然底物。 |
| MCC950 sodium (HY-12815A) 選擇性 NLRP3 抑制劑。 |
| MK-2206 dihydrochloride (HY-10358) 具有口服活性的，可透過血腦屏障的 Akt 抑制劑。 |
參考文獻：
[1] Williams HD, et al. Strategies to address low drug solubility in discovery and development. Pharmacol Rev. 2013;65(1):315-499.
[2] Fatease AA, et al. A Novel Curcumin Arginine Salt: A Solution for Poor Solubility and Potential Anticancer Activities. Molecules. 2022;28(1):262.
[3] Yan H, et al. Improving the Solubility, Stability, and Bioavailability of Albendazole through Synthetic Salts. Molecules. 2024;29(15):3571. Published 2024 Jul 29.
[4] Bharate SS. Recent developments in pharmaceutical salts: FDA approvals from 2015 to 2019. Drug Discov Today. 2021;26(2):384-398.
[5] 藥化行者。藥物成鹽，可以成哪些鹽？
[6] Shin JS, et al. Comparison of anti-influenza virus activity and pharmacokinetics of oseltamivir free base and oseltamivir phosphate. J Microbiol. 2017;55(12):979-983.
[7] Poce G, et al. Pharmaceutical salt of BM635 with improved bioavailability. Eur J Pharm Sci. 2017;99:17-23.
