原創(chuàng) ：球醬，文章來源： bioSeedin柏思薈

1960年，紐約羅斯威爾公園紀(jì)念研究所的Nisonoff及其合作者在Science發(fā)表的論文中，首次提出了雙特異性抗體的概念。

后來隨著基因工程、雜交瘤技術(shù)、生物大分子重組等技術(shù)的飛速發(fā)展，雙抗的設(shè)計(jì)和生產(chǎn)逐漸迎來了革新，截至目前，全球已有16款雙抗獲批上市，在研雙抗更是數(shù)以百計(jì)。

受益于雙抗藥物逐漸擴(kuò)大的適應(yīng)癥范圍、良好的臨床優(yōu)效性及安全性，雙抗藥物市場規(guī)模持續(xù)擴(kuò)張。2024年上半年，全球雙抗藥物市場銷售額超60億美元，全年市場規(guī)模將穩(wěn)穩(wěn)突破百億美元。

隨著跑在前面的雙抗產(chǎn)品逐漸迎來收獲期，全球各大巨頭也開始蠢蠢欲動(dòng)，重點(diǎn)加碼雙抗，其中，國內(nèi)雙抗資產(chǎn)也深度參與了這波“雙抗熱”。

今年7月以來，短短四個(gè)多月的時(shí)間已經(jīng)有7款TCE出海交易，其中MNC授權(quán)合作倆2起，NewCo出海合作5起，其中康諾亞即完成2起NewCo出海合作交易。

從底層邏輯來看，雙抗能在今年再度爆發(fā)，實(shí)際上是其商業(yè)模式得到了驗(yàn)證，這在強(qiáng)調(diào)盈利、強(qiáng)調(diào)現(xiàn)金流的當(dāng)下至關(guān)重要。而究其原因則是雙抗藥物不僅在腫瘤方面有極大的治療潛力，同時(shí)在自身免疫疾病、眼科疾病、血友病等賽道，其治療潛力也不斷被挖掘。

加之技術(shù)的不斷進(jìn)步和產(chǎn)業(yè)的規(guī)�；�，雙抗藥物的生產(chǎn)成本預(yù)期將逐漸降低，這使得更多患者能夠負(fù)擔(dān)起這類高效治療藥物，這大大提高了藥物的可及性。

因此，bioSeedin也按照現(xiàn)有雙抗產(chǎn)品的上市順序，詳細(xì)介紹其獲批適應(yīng)癥、歷年銷售以及抗體結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)變化。

1.Trion Pharma-Catumaxomab（CD3×EpCAM）

作為全球第一個(gè)上市的雙特異性抗體，Catumaxomab可同時(shí)靶向T細(xì)胞表面抗原受體CD3和癌細(xì)胞標(biāo)志物EpCAM。于2009年4月20日獲得歐洲藥物管理局批準(zhǔn)上市，用于治療惡性腹水。

Catumaxomab上市后的銷售額變化情況如下：
2009年獲批上市，當(dāng)年銷售額僅為166 萬美元；
2010年銷售額為 332萬美元；
2011年銷售額為 443萬美元；
2012年銷售額為 454萬美元；
2014年被停止銷售，最終在2017 年 6月正式退市。

做為第一例被FDA批準(zhǔn)的雙抗，catumaxomab想要達(dá)到的應(yīng)用目標(biāo)是“一個(gè)三功能”的雙特異性抗體。如下圖所示，左臂靶向EpCAM陽性的腫瘤細(xì)胞，右臂recruit T 細(xì)胞，F(xiàn)c端結(jié)合NK, Macrophage等效應(yīng)細(xì)胞，通過T cell mediated lysis, cytotoxicity by released cytokines (e.g., IL1β, IL-2, IL-6, IL-12 or DC-CK1), phagocytosis or ADCC等多重效應(yīng)來殺傷腫瘤細(xì)胞。

但Catumaxomab設(shè)計(jì)存在一些缺陷，首先其為鼠源性抗體，免疫原性強(qiáng)；另外易引起T細(xì)胞過度活化，誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，引起患者出現(xiàn)發(fā)熱，惡心，嘔吐等副作用。

2.安進(jìn)-Blinatumomab（CD3×CD19）

2014年12月，安進(jìn)的Blinatumomab（商品名：Blincyto）經(jīng)FDA首次批準(zhǔn)上市，用于治療費(fèi)城染色體陰性的復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞白血�。ǔ扇撕蛢和�患者）；隨后在2017年7 月，F(xiàn)DA將其加速批準(zhǔn)轉(zhuǎn)變?yōu)橥耆�批�?zhǔn)，并擴(kuò)大了適應(yīng)癥，包括費(fèi)城染色體陽性的復(fù)發(fā)或難治性B 細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞白血�。ǔ扇撕蛢和�患者）

2015年11月獲得歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)，用于治療成人和兒童的復(fù)發(fā)或難治性B 細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞白血病

在中國，分別于2020年12 月：獲批用于治療成人復(fù)發(fā)或難治性前體B 細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血�。�2022年4 月，獲批用于治療成人及兒童復(fù)發(fā)或難治性前體B 細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病。

上市后銷售情況如下圖所示

基于Catumaxomab的設(shè)計(jì)缺陷案例，Amgen在后續(xù)研究時(shí)設(shè)計(jì)了雙特異性T細(xì)胞銜接器（Bispecific T cell Engager, BiTE）藥物技術(shù)平臺(tái)，也是是第一個(gè)在全球范圍內(nèi)被批準(zhǔn)的BiTE藥物，通過采用無Fc區(qū)域非IgG樣的scFv，降低細(xì)胞因子風(fēng)險(xiǎn)。

Blinatumomab設(shè)計(jì)的獨(dú)特的地方是其對CD3和CD19的親和力達(dá)到了最佳平衡。對靶抗原CD19的親和力較高，Kd約為10^-9M，這是典型抗體的Kd值；而對CD3的親和力較低，Kd約為2.6×10^-7M，略高于典型TCR與MHC結(jié)合的親和力。

憑借對靶細(xì)胞和T細(xì)胞的“平衡”親和力，Blinatumomab給藥后會(huì)優(yōu)先分布到靶細(xì)胞表面，隨后其抗CD3結(jié)構(gòu)再輕松的和T細(xì)胞交聯(lián)并激活TCR復(fù)合物。

此外，合理的CD3親和力，避免了T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞長時(shí)間的相互作用，從而釋放完成工作的T細(xì)胞去殺掉下一個(gè)目標(biāo)，這種獨(dú)特設(shè)計(jì)將T細(xì)胞變成能殺死多個(gè)靶細(xì)胞的“連環(huán)殺手”。

3.羅氏-Emicizumab（IXa(Fib)×FX）

2017年11月16日，F(xiàn)DA首次批準(zhǔn)Emicizumab（商品名Hemlibra）用于預(yù)防或減少成人和兒童（包括新生兒）患有血友病A（先天性因子VIII缺乏癥）的患者出血發(fā)作的頻率；2018年10月4日，F(xiàn)DA進(jìn)一步批準(zhǔn)用于不存在凝血因子VIII 抑制物的A 型血友病患者，進(jìn)一步擴(kuò)大了其適用范圍。

2018年2 月23 日，在歐盟獲批用于存在凝血因子VIII 抑制物的A型血友病成人和兒童患者的預(yù)防性治療，預(yù)防或減少出血發(fā)作的頻率。

作為一款人源化IgG4亞型雙抗。Emicizumab被設(shè)計(jì)成可以靶向橋連凝血因子IXa和凝血因子X，通過模擬替代凝血因子VIII，促進(jìn)凝血酶的產(chǎn)生，降低血友病患者的出血率。

Emicizumab的研發(fā)在抗體工程學(xué)上也是經(jīng)典案例，幾乎運(yùn)用了所有工程學(xué)方法：Fc engineering to enable the formation of the best hetero-dimer, common light chain screening and optimization, affinity maturation, Fv humanization and optimization, remove deamidation, remove positive patch, remove hydrophobic patch and remove predicted immune-epitope……

4.強(qiáng)生楊森制藥-Amivantamab（EGFR×CMET）

Amivantamab（商品名Rybrevant）上市時(shí)間及獲批適應(yīng)癥如下圖所示

雖Amivantamab在當(dāng)時(shí)是全球首款獲批用于治療實(shí)體瘤的雙抗，但目前沒有找到官方公布的該年度的準(zhǔn)確銷售額數(shù)據(jù)。

據(jù)一些市場分析和相關(guān)報(bào)道推測，其銷售額處于初步積累階段，由于適應(yīng)癥較小，整體數(shù)額不會(huì)特別高。

但強(qiáng)生卻對其非常有信心，2023年12月，強(qiáng)生在投資者日上表示：埃萬妥單抗在肺部疾病組合的銷售峰值為50億美元，在一線的市占率劍指50%。如今在其頭對頭擊敗奧希替尼，以其強(qiáng)生在全球的商業(yè)化渠道布局，達(dá)到這個(gè)數(shù)字已經(jīng)不是困難的事情。

從設(shè)計(jì)架構(gòu)上來看，Amivantamab源自2種親本單克隆抗體(mAb)，其中1種靶向EGFR，1種靶向MET。使用Genmab DuoBody 控制的抗原結(jié)合片段(Fab)臂交換過程組合親本mAb，產(chǎn)生對每種抗原具有單臂結(jié)合位點(diǎn)（即單價(jià)）的雙特異性抗體。

此外，親本mAb是在工程化細(xì)胞系中產(chǎn)生的，該細(xì)胞系將低水平的巖藻糖摻入Fc區(qū)，以增強(qiáng)抗體與免疫效應(yīng)細(xì)胞上的FcR的結(jié)合，從而促進(jìn)抗腫瘤免疫細(xì)胞定向活性。

5.羅氏-Faricimab（VEGF×ANG2）

Faricimab（商品名Vabysmo）上市時(shí)間及獲批適應(yīng)癥如下圖所示

上市首年，F(xiàn)aricimab便實(shí)現(xiàn)了6.19億美元銷售額；2023年，F(xiàn)aricimab的銷售額高達(dá)26.34億美元，增幅達(dá)到了驚人的324%；2024前三季度，F(xiàn)aricimab貢獻(xiàn)銷售收入32.45億美元。

Faricimab憑借比單抗阿柏西普頭對頭更優(yōu)效的數(shù)據(jù)，以及更長間隔的給藥周期，自2022年上市以來加速放量。未來或?qū)⒛孟赂�多市場份額，銷售額有望沖擊50億美元的大關(guān)。

Faricimab作為靶向VEGF-A和Ang-2的雙特異抗體，其結(jié)構(gòu)為1+1的非對稱形式，為了方便生產(chǎn)，抗體采用羅氏經(jīng)典的CrossMab設(shè)計(jì)防止輕鏈的錯(cuò)配，并采用Knob-in-Hole防止重鏈錯(cuò)配。同時(shí)對抗體的Fc進(jìn)行改造，去除抗體對FcγR的結(jié)合能力，從而減少抗體ADCC，ADCP和CDC等效應(yīng)對眼部相關(guān)細(xì)胞的損傷。

除此之外，為了降低抗體系統(tǒng)性的暴露，抗體同時(shí)去除了Fc與FcRn的結(jié)合，從而降低抗體的半衰期，進(jìn)而防止大量的抗體通過再循環(huán)進(jìn)入血液提升抗體的安全性。

6.Immunocore-Tebentafusp（Gp100×CD3）

Tebentafusp（商品名Kimmtrak）作為首個(gè)上市的TCR藥物，開創(chuàng)了一個(gè)全新的藥物研發(fā)領(lǐng)域。

從適應(yīng)癥獲獲批情況來看，2022年1 月25日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Tebentafusp用于治療HLA-A*02:01陽性的不可切除或轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤成人患者。

從銷售情況來看，2022年上市首年銷售額達(dá)1.4億美元，2023年增長至2.4億美元；2024上半年，Tebentafusp凈銷售額為1.46億美元�？傮w來說，雖Tebentafusp在3期臨床數(shù)據(jù)中打敗了K藥和CTLA-4單抗，在降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)和延長OS上都有明顯優(yōu)勢，但因?yàn)閮r(jià)格（40萬美元/年）和患者群體受限的原因，Tebentafusp可以說銷售平平。

從抗體結(jié)構(gòu)來說，ebentafusp是一種新型雙特異性TCR-scFv融合蛋白，創(chuàng)新性地將靶向腫瘤抗原的TCR與結(jié)合CD3的免疫效應(yīng)結(jié)構(gòu)域結(jié)合在一起，TCR部分靶向gp100，scFv部分則靶向CD3以募集T細(xì)胞。

除此之外，Tebentafusp是使用Immunocore的ImmTAC技術(shù)平臺(tái)開發(fā)的第一個(gè)分子，旨在重定向和激活T細(xì)胞以識別和殺死腫瘤細(xì)胞。相比于單抗等其他腫瘤免疫療法靶向細(xì)胞表面蛋白，ImmTAC分子有望能夠靶向細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外靶點(diǎn)，激活針對癌細(xì)胞強(qiáng)有效且具特異性的T細(xì)胞應(yīng)答。

7.康方生物-Cadonilimab（PD-1/CTLA-4）

Cadonilimab（商品名：開坦尼）作為一種全球首創(chuàng)的PD-1/CTLA-4雙特異性抗體腫瘤免疫治療新藥，它由中國康方生物自主研發(fā)，于2022年6月29日獲得NMPA的批準(zhǔn)上市，主要用于治療既往接受含鉑化療治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌（R/MCC）患者。

2024年9月30日，NMPA正式批準(zhǔn)卡度尼利單抗聯(lián)合XELOX一線治療不可手術(shù)切除的局部晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部腺癌。

從康方生物發(fā)布的年度財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)來看，Cadonilimab 2022年上市6個(gè)月的銷售額為5.46億元；2023年銷售收入13.58億元；2024 H1，在只獲批宮頸癌二線及以上療法的情況下，Cadonilimab實(shí)現(xiàn)約7.057 億元的銷售額，同比增長16.5%。

隨著一線胃癌、一線宮頸癌新適應(yīng)癥的不斷獲批，Cadonilimab仍有強(qiáng)勁的增長勢頭。

Cadonilimab是基于康方生物Tetrabody雙抗技術(shù)構(gòu)建的四價(jià)雙抗，也是第一種同時(shí)靶向PD-1和CTLA-4的雙特異性抗體，采用IgG1-ScFv對稱結(jié)構(gòu)。IgG1骨架相較于IgG4等亞型具有更穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)特征,可以顯著降低抗體藥物的宿主細(xì)胞殘留，減少過敏反應(yīng)或輸液反應(yīng)。

在Fc端引入氨基酸點(diǎn)突變，效應(yīng)沉默設(shè)計(jì)有效減少抗腫瘤免疫細(xì)胞的消耗。Fc段的優(yōu)化,一方面完全去除ADCC、CDC、ADCP等效應(yīng)，避免Fc介導(dǎo)免疫細(xì)胞活化引起免疫不良反應(yīng)，另一方面減少抗體依賴性細(xì)胞因子釋放(ADCR)效應(yīng)，減少IL-8釋放以增強(qiáng)療效，也減少了IL-6釋放以降低免疫相關(guān)不良反應(yīng)。臨床前研究表明，其四價(jià)設(shè)計(jì)增強(qiáng)其在腫瘤微環(huán)境中的高結(jié)合活性。

8.羅氏-Mosunetuzumab（CD20×CD3）

Mosunetuzumab（商品名Lunsumio）作為羅氏公司開發(fā)的一款CD20×CD3雙抗，于2022年6月在歐盟獲得附條件上市批準(zhǔn)，用于治療至少接受過2次系統(tǒng)治療的R/R FL成年患者，成為了全球首個(gè)獲批上市CD20/CD3雙抗；2022年12月22日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)mosunetuzumab的上市申請，用于治療二線或以上全身治療后復(fù)發(fā)或難治性(R/R)濾泡性淋巴瘤(FL)患者。

2024前三季度Mosunetuzumab銷售收入6084萬美元。根據(jù)預(yù)測，到2027年CD20/CD3雙抗的銷售額將會(huì)占據(jù)雙抗市場25%，而Mosunetuzumab可能僅有1億美元的銷售額，這主要是其治療領(lǐng)域?yàn)镕L，治療領(lǐng)域較小。

從抗體設(shè)計(jì)上來看，Mosunetuzumab結(jié)構(gòu)類似于天然抗體，但含有2個(gè)Fab區(qū)，其中一個(gè)Fab區(qū)靶向惡性B細(xì)胞表面的CD20，另一個(gè)Fab區(qū)靶向效應(yīng)T細(xì)胞表面的CD3。使效應(yīng)T細(xì)胞向惡性B細(xì)胞靠近。

9.Ablynx-Ozoralizumab（TNF×albumin）

Ablynx公司研發(fā)的Ozoralizumab（商品名：Nanozora）是全球首款獲批上市的雙特異性納米抗體，2022年9月于日本獲批上市，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA），尤其適用于對現(xiàn)有治療反應(yīng)不充分的RA患者。

2014年9月，Ablynx將Ozoralizumab在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化授權(quán)給億騰醫(yī)藥(Eddingpharm)；2015年6月，Ablynx將Ozoralizumab在日本的開發(fā)和商業(yè)化授權(quán)給大正制藥(Taisho)。

從結(jié)構(gòu)上來看，Ozoralizumab是一款人源化、三價(jià)的雙特異性納米抗體，其中2個(gè)靶向人TNF-α（結(jié)合TNF-α的兩個(gè)亞型），1個(gè)與人HSA結(jié)合延長藥物半衰期。

值得一提的是，作為雙抗的Ozoralizumab真正起到治療作用的靶點(diǎn)實(shí)際上只有TNF-α，而靶向HSA的納米抗體通過結(jié)合HSA來延長藥物半衰期，屬于輔助結(jié)構(gòu)域。這一做法也有效的彌補(bǔ)了納米抗體由于個(gè)頭小導(dǎo)致的半衰期短的問題，如此一來單次給藥后平均半衰期能延長到18.2天。

Ozoralizumab不會(huì)引起大結(jié)構(gòu)免疫復(fù)合物的形成，降低了免疫原性，并且Ozoralizumab不會(huì)被Adalimumab誘導(dǎo)的ADA中和。

10.強(qiáng)生-Teclistamab（BCMA×CD3）

Teclistamab（商品名Tecvayli）于2022年8 月25日，歐盟委員會(huì)已批準(zhǔn)其作為單一療法用于治療復(fù)發(fā)和難治性多發(fā)性骨髓瘤(RRMM) 成人患者的有條件上市許可，此次獲批標(biāo)志著teclistamab 在世界范圍內(nèi)首次獲批上市。

2022年獲美國FDA批準(zhǔn)上市，用于治療經(jīng)過至少四線治療的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者。

2024 年6 月25日，獲NMPA批準(zhǔn)單藥治療用于既往接受過至少三種治療的復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/rmm）成人患者。

從商業(yè)化成績來看，Teclistamab 2024 Q1收入1.33億美元、Q2收入1.35億美元、Q3收入1.35億美元，環(huán)比增長基本停滯，爬坡不理想。

Teclistamab是一種采用Genmab DuoBody®技術(shù)研制的針對BCMA和CD3的IgG4雙抗，BCMA結(jié)合結(jié)構(gòu)域和CD3結(jié)合結(jié)構(gòu)域分別在抗體的不同臂上，分子量146KD。

作用機(jī)制上靠著將細(xì)胞毒性T細(xì)胞拉到腫瘤細(xì)胞附近，讓細(xì)胞毒性T細(xì)胞分泌穿孔素和各種顆粒酶來殺傷腫瘤細(xì)胞。

11.艾伯維/Genmab-Epcoritamab（CD3×CD20）

在美國市場，Epcoritamab（商品名Epkinly）2023年5 月首次獲美國FDA 加速批準(zhǔn)，用于治療先前接受過2 線以上的系統(tǒng)性療法的復(fù)發(fā)或難治性（R/R）彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤成人患者。2024年6 月，獲FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)或難治性（R/R）濾泡性淋巴瘤成人患者，這些患者先前接受過2 線以上的系統(tǒng)性療法。

歐盟市場，2023年9 月獲得歐盟EMA 批準(zhǔn)，用于治療復(fù)發(fā)或難治性（R/R）彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤成人患者。

同月，Epcoritamab在日本獲批上市，治療濾泡性淋巴瘤、高級別B 細(xì)胞淋巴瘤、縱隔大B 細(xì)胞淋巴瘤、大B 細(xì)胞淋巴瘤（三線）、彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤。

從銷售情況來看，Epcoritamab自2023年上市之后，半年時(shí)間賣出3100萬美元，今年上半年翻倍至6300萬美元。作為FDA批準(zhǔn)的首款治療DLBCL的雙抗產(chǎn)品，Epkinly的前景被市場寄予厚望

在抗體設(shè)計(jì)上，Epcoritamab的構(gòu)建是基于Genmab的Duobody雙特異抗體平臺(tái)，抗體為1+1型非對稱IgG1雙特異抗體。為了消除的Fc相關(guān)效應(yīng)功能，抗體的Fc端進(jìn)行了L234F,L235E,D265A突變。

Epcoritamab與CD20 B細(xì)胞以及CD3 T細(xì)胞同時(shí)結(jié)合，激活和擴(kuò)增T細(xì)胞，并介導(dǎo)CD20陽性惡性B細(xì)胞的T細(xì)胞介導(dǎo)殺傷。當(dāng)CD3 T細(xì)胞與CD20惡性B細(xì)胞雙特異性結(jié)合時(shí)，形成免疫突觸，導(dǎo)致惡性B細(xì)胞的穿孔素/顆粒酶B誘導(dǎo)的凋亡。

12.羅氏-Glofitamab（CD3×CD20）

2023年6月16日，glofitamab（商品名：Columvi）獲FDA加速批準(zhǔn)上市，用于治療既往接受過至少兩線系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)或難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）或由濾泡性淋巴瘤引起的大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）成人患者。

2024前三季度，glofitamab共貢獻(xiàn)了1.16億瑞士法郎的銷售收入。

Glofitamab是一種IgG1類結(jié)構(gòu)、Fc段沉默（silence）、具有獨(dú)特2:1結(jié)構(gòu)的CD20/CD3雙特異性抗體，同時(shí)與B細(xì)胞CD20和T細(xì)胞CD3結(jié)合，誘導(dǎo)T細(xì)胞的激活和針對惡性腫瘤B細(xì)胞的免疫反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)抗腫瘤效應(yīng)。

臨床前研究顯示，相較于1:1結(jié)構(gòu)，Glofitamab在體外腫瘤殺傷的平均水平增加了40倍。這使得Glofitamab即使在先前或同時(shí)服用靶向CD20的單抗藥物的情況下依然有效，有利于仍需服用CD20單抗藥物的復(fù)發(fā)患者，或者利用CD20單抗預(yù)處理來降低細(xì)胞因子風(fēng)暴不良反應(yīng)的給藥策略。

13.輝瑞-Elranatamab（BCMA×CD3）

2023 年8 月14日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)Elranatamab（商品名：Elrexfio）用于治療復(fù)發(fā)/ 難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者，這些患者之前接受過至少4 種療法，包括蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗CD38 單克隆抗體。

2023 年10月，歐洲藥品管理局人用藥品委員會(huì)建議批準(zhǔn)Elranatamab用于治療復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者。

目前輝瑞暫未對Elranatamab的銷售額進(jìn)行披露。不過GlobalData預(yù)測Elranatamab到2029年銷售額5.36億美元，輝瑞預(yù)計(jì)峰值40億美元。

從抗體結(jié)構(gòu)上來看，Elranatamab是一種人源化的雙特異性抗體，它同時(shí)靶向多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞上的BCMA和T細(xì)胞上的CD3。通過激活和引導(dǎo)T細(xì)胞，elranatamab能夠誘導(dǎo)T細(xì)胞對多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性反應(yīng)。

該抗體的每個(gè)Fc半部的CH3結(jié)構(gòu)域都有突變，這些突變促進(jìn)異二聚化而不是同二聚化，從而推動(dòng)兩個(gè)Fc半部形成異源特異性。輕鏈特異性問題則通過兩對互補(bǔ)的突變（CD3結(jié)合部分的CH1 和CL 各一對）來解決。

14.強(qiáng)生-Talquetamab（GPRC5D×CD3）

2023年8月10日，強(qiáng)生宣布美國FDA加速批準(zhǔn)該公司talquetamab（商品名：Talvey）上市，用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者，這些患者先前至少接受過4種治療，包括蛋白酶體抑制劑，免疫調(diào)節(jié)劑和CD38抗體。

作為繼BCMA指導(dǎo)的Tecvayli之后，第二個(gè)用于多發(fā)性骨髓瘤的雙特異性抗體。Talquetamab是一款first-in-class現(xiàn)貨型雙特異性T細(xì)胞結(jié)合抗體，能同時(shí)靶向MM細(xì)胞上的GPRC5D和T細(xì)胞上的CD3。

強(qiáng)生2023、2024年報(bào)、季度報(bào)暫未披露Talvey銷售情況，但據(jù)FIERCE預(yù)測，2023年新獲批的罕見病藥物中有5款藥物將超過10億美元，具有成為重磅產(chǎn)品的潛力，其中強(qiáng)生Talquetamab銷售峰值約為50億美元。

從結(jié)構(gòu)上來看，talquetamab是一種IgG4κ/λ，S/P鉸鏈穩(wěn)定二價(jià)雙特異性TCE抗體，使用Dubody控制的Fab交換過程產(chǎn)生的。它的其中一個(gè)Fab臂與T細(xì)胞表面表達(dá)的CD3ε受體結(jié)合，另一個(gè)Fab臂與MM細(xì)胞和非惡性漿細(xì)胞以及健康組織(如皮膚和舌角化組織的上皮細(xì)胞)表面表達(dá)的GPRC5D結(jié)合。

臨床前研究結(jié)果已證實(shí)，Talquetamab通過招募和激活CD3陽性T細(xì)胞，誘導(dǎo)T細(xì)胞介導(dǎo)的GPRC5D陽性多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的殺傷，并抑制腫瘤的形成和生長。

15.安進(jìn)-Tarlatamab（DLL3×CD3）

Tarlatamab（商品名Imdelltra）于2024 年5 月16 日獲美國FDA加速批準(zhǔn)。其獲批的適應(yīng)癥為用于治療在鉑類化療期間或之后疾病進(jìn)展的廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）成人患者。

該藥物是目前首個(gè)也是唯一一款獲批用于治療侵襲性肺癌的DLL3 靶向雙特異性T 細(xì)胞接合劑療法。

Tarlatamab在獲批上市首個(gè)季度（2024年Q2）銷售額是0.12億美元，2024年Q3銷售額增長到0.36億美元，預(yù)計(jì)上市首年即達(dá)成銷售破億美元milestone應(yīng)該不成問題。

從分子結(jié)構(gòu)上來看，Tarlatamab是一種偶聯(lián)了IgG Fc片段的雙特異性 T 細(xì)胞接合劑 (BiTE) 抗體，外側(cè)scFv靶向 小細(xì)胞肺癌 (SCLC) 腫瘤中選擇性表達(dá)的delta 樣配體 3 (DLL3)，內(nèi)側(cè)scFv靶點(diǎn)T細(xì)胞表面表達(dá)的CD3蛋白。

Tarlatamab作為一種靶向SCLC 細(xì)胞上的Notch 配體DLL3 和T 細(xì)胞上的CD3 復(fù)合物的BiTE），與DLL3 陽性SCLC 細(xì)胞體外孵育時(shí)會(huì)激活T 細(xì)胞，導(dǎo)致SCLC 裂解。Tarlatamab在SCLC的播散性原位模型中也表現(xiàn)出顯著的體內(nèi)腫瘤消退效果。

16.康方生物-Ivonescimab（PD-1×VEGF）

5 月24 日，NMPA官網(wǎng)顯示，康方生物的Ivonescimab（商品名：依達(dá)方）國內(nèi)獲批上市，聯(lián)合培美曲塞和卡鉑用于經(jīng)EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療后進(jìn)展的EGFR 突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC 的治療。

根據(jù)康方生物2024 年中期業(yè)績公告，截止6 月30 日，Ivonescimab實(shí)現(xiàn)銷售收入1.03 億元。

作為全球首個(gè)獲批上市的“腫瘤免疫+抗血管生成”機(jī)制的雙特異性抗體新藥，依沃西單抗注射液可同時(shí)靶向PD-1和VEGF兩個(gè)靶點(diǎn)，同時(shí)與VEGF-A、PD-1結(jié)合，競爭性阻斷VEGF-A、PD-1與其配體的相互作用。“同時(shí)阻斷這兩個(gè)靶點(diǎn)，可以更有效地阻斷這兩個(gè)通路，從而增強(qiáng)抗腫瘤活性。

相比于PD-1單抗和抗VEGF抗體的雙藥聯(lián)合，AK112實(shí)現(xiàn)了“一藥雙靶”，增強(qiáng)了抗腫瘤活性，在臨床上展現(xiàn)了廣闊的應(yīng)用前景，這種藥物的上市為患者提供了全新的治療選擇。