在科學(xué)研究中，免疫缺陷小鼠和大鼠都起著關(guān)鍵作用，尤其是在腫瘤研究、免疫學(xué)和藥物開發(fā)領(lǐng)域。免疫缺陷小鼠因其體型小、繁殖快、成本低，通常用于大規(guī)模篩選和實(shí)驗(yàn)；相比之下，免疫缺陷大鼠則因其體型較大、器官更接近人類、可提供更多生理樣本，并且適合復(fù)雜外科操作和慢性疾病的長期研究，因此在特定應(yīng)用中更具優(yōu)勢(shì)。近年來，基因編輯技術(shù)的快速發(fā)展實(shí)現(xiàn)了基因編輯大鼠模型構(gòu)建的“自由”，某種程度上也消除了小鼠的一個(gè)主要優(yōu)勢(shì)。那么，在什么情況下免疫缺陷大鼠更為合適？接下來，我們將深入探討免疫缺陷大鼠的特點(diǎn)與優(yōu)勢(shì)。
 

圖1 免疫缺陷小鼠和大鼠模型的發(fā)展歷程[1]

大鼠的先天優(yōu)勢(shì)：體型大&遺傳多樣性高
盡管免疫缺陷小鼠已廣泛應(yīng)用于體內(nèi)免疫反應(yīng)研究及人源化模型構(gòu)建，但其小體型及與人類免疫系統(tǒng)的生物學(xué)差異限制了某些應(yīng)用。相比之下，大鼠體型約為小鼠的10倍，更適合復(fù)雜操作，如外科手術(shù)、器官移植和成像研究[2]。因此，大鼠能夠承受更大腫瘤負(fù)荷，便于插管和血樣采集，更大的體型使其能夠提供更豐富的生理樣本，例如大鼠每周可采集的血液量約為小鼠的10倍（約1.2毫升），這在白血病和淋巴瘤等B細(xì)胞惡性腫瘤研究中顯得尤為優(yōu)勢(shì)顯著[2-3]。此外，大鼠在生理和代謝上更接近人類，尤其在心血管和肝臟功能方面，使研究結(jié)果更具臨床相關(guān)性。大鼠行為復(fù)雜且較可預(yù)測(cè)，研究結(jié)果更易轉(zhuǎn)化為人類的功能、認(rèn)知和行為表現(xiàn)。大鼠壽命通常較長，適合長期慢性疾病研究及藥物療效監(jiān)測(cè)。在遺傳多樣性方面，小鼠近交系多來源于寵物緞子鼠（Fancy mouse），遺傳多樣性有限；而實(shí)驗(yàn)大鼠則多由野生大鼠繁殖馴化而來，甚至與野生大鼠回交，因而其遺傳多樣性顯著高于小鼠[2]。
 

圖2 常見實(shí)驗(yàn)室大鼠的來源、特點(diǎn)、優(yōu)勢(shì)和用途[4]

大鼠的進(jìn)階優(yōu)勢(shì)：與人更相似的免疫特性
在免疫特性方面，大鼠在多個(gè)方面與人類更為相似，因而在某些疾病模型中表現(xiàn)出更接近人類的病理特征。大鼠與人類的活化T細(xì)胞在某些表面分子的表達(dá)上相似性更高，如主要組織相容性復(fù)合體（MHC）Ⅱ類和FoxP3分子，這在小鼠中較少見[5]。此外，人類和大鼠的巨噬細(xì)胞均可檢測(cè)到CD8和CD4，而小鼠則缺乏此類表達(dá)[5-6]。在補(bǔ)體系統(tǒng)方面，多數(shù)近交系小鼠的血清補(bǔ)體水平顯著低于大鼠和人類，而大鼠的補(bǔ)體水平更接近人類，這在研究涉及補(bǔ)體的免疫反應(yīng)時(shí)尤為重要[6-7]。
 

圖3 免疫缺陷大鼠的血清補(bǔ)體水平和CDC效應(yīng)與人類相似，且遠(yuǎn)高于同基因敲除的免疫缺陷小鼠[6]

在某些腫瘤研究中，大鼠也表現(xiàn)出特定優(yōu)勢(shì)。與小鼠相比，大鼠的乳腺結(jié)構(gòu)更接近人類，腫瘤呈導(dǎo)管起源和激素依賴性特點(diǎn)。大鼠能夠自發(fā)或經(jīng)誘導(dǎo)生成激素受體陽性乳腺癌，病理學(xué)特征上更接近人類乳腺癌，使其成為乳腺癌研究的理想模型[8]。此外，近年來基因編輯技術(shù)的發(fā)展使得大鼠基因編輯幾乎與小鼠同樣便捷，極大提升了新型大鼠遺傳模型的創(chuàng)建效率，能夠更好地替代小鼠在某些研究中的應(yīng)用。
 

圖4 與小鼠相比，大鼠與人類在生物學(xué)特性、乳腺結(jié)構(gòu)以及HR+ BC腫瘤特征更為相似[8]

免疫缺陷大鼠在腫瘤&免疫研究中的優(yōu)勢(shì)總結(jié)
免疫缺陷大鼠在腫瘤和免疫研究中具有多重優(yōu)勢(shì)：首先，它們的體型較大，適合復(fù)雜實(shí)驗(yàn)操作并可提供更多樣本，能在同一動(dòng)物體內(nèi)完成藥效、代謝和毒理學(xué)評(píng)估[9]；其次，它們遺傳多樣性高，免疫系統(tǒng)特征與人類更接近，如T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的分子表達(dá)。此外，大鼠能更有效地建立CDX/PDX模型，高效接種和生長腫瘤，尤其在B細(xì)胞腫瘤、神經(jīng)腫瘤和血管瘤研究中表現(xiàn)優(yōu)異。大鼠的壽命較長，同樣適合長期疾病研究。
 

基因編輯技術(shù)和胚胎干細(xì)胞（ES）靶向技術(shù)的進(jìn)步使得大鼠在遺傳性模型創(chuàng)建中具有和小鼠相等的優(yōu)勢(shì)。賽業(yè)生物通過敲除SD大鼠的Rag2和Il2rg基因，構(gòu)建了SDRG重度免疫缺陷大鼠（產(chǎn)品編號(hào)：IR1023）。該模型表現(xiàn)為成熟T細(xì)胞、B細(xì)胞以及循環(huán)NK細(xì)胞的完全缺失，可用于腫瘤學(xué)和免疫學(xué)領(lǐng)域的廣泛研究。
 

圖5 野生型（WT）大鼠和SDRG大鼠外周血T細(xì)胞（CD3+）、B細(xì)胞（CD45R+）和NK細(xì)胞（CD161+）數(shù)量對(duì)比

通過流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)野生型大鼠和SDRG大鼠外周血中免疫細(xì)胞的組成。檢測(cè)結(jié)果顯示，與野生型大鼠相比，SDRG大鼠外周血中的T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞完全缺失。

總  結(jié)
免疫缺陷大鼠體型較大，遺傳多樣性高，器官和免疫系統(tǒng)更接近人類，適用于復(fù)雜手術(shù)、長期慢性疾病和腫瘤研究，尤其在建立人源化模型和采集生理樣本方面更具優(yōu)勢(shì)。大鼠的補(bǔ)體水平、T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞特征與人類更相似，便于模擬人類免疫和腫瘤反應(yīng)。賽業(yè)生物開發(fā)的SDRG免疫缺陷大鼠（產(chǎn)品編號(hào)：IR1023）缺少Rag2和Il2rg基因的表達(dá)，不存在成熟T、B細(xì)胞及循環(huán)NK細(xì)胞，廣泛適用于腫瘤學(xué)、免疫學(xué)等領(lǐng)域的深入研究。

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本文摘自：https://www.cyagen.cn/articles/AE000739