過程分析技術（PAT）
PAT過程分析技術（Process Analytical Technology）被定義為“通過及時測量（即在工藝過程中）原材料和過程中材料和工藝關鍵質(zhì)量和性能屬性來設計、分析和控制生產(chǎn)的系統(tǒng)，以確保最終產(chǎn)品質(zhì)量”。
在生物制藥行業(yè)實施 PAT 的最終目標是設計和開發(fā)易于理解的工藝，通過實時監(jiān)控原材料或過程中的產(chǎn)品屬性來控制工藝參數(shù)（CPPs），從而可靠地確保最終產(chǎn)品的預定質(zhì)量（QTPP），即關鍵質(zhì)量屬性（CQAs）。
 
 PAT 系統(tǒng)提供清晰的工藝過程控制和理解，支持生物制藥行業(yè)采用質(zhì)量源于設計 (QbD) 方法。QbD 被定義為“基于健全的科學和質(zhì)量風險管理，以預先確定的目標開始，并強調(diào)對產(chǎn)品和工藝的理解以及過程控制的系統(tǒng)開發(fā)方法”。
因此，PAT 實施將有助于這種系統(tǒng)化的工藝開發(fā)方法，通過提供對產(chǎn)品和工藝設計的更好理解，確保一致的產(chǎn)品質(zhì)量。
 
傳統(tǒng)離線分析方式的不足

• 分析方法是具有一定的破壞性。取樣過程會對培養(yǎng)環(huán)境帶來干擾，消耗少量培養(yǎng)基，并引入污染的風險。
• 分析數(shù)據(jù)的不連續(xù)與不完整。采樣和獲取數(shù)據(jù)之間的時間延遲，使得系統(tǒng)很難對偏離設定值的情況及時采取行動。
• 分析結果受制于人為參數(shù)設定；樣品前處理的手動操作，以及恢復參數(shù)到設定值的過程，都增加了額外的變異性 。

行業(yè)背景
 
FDA于2004年9月編寫的工業(yè)PAT指南——創(chuàng)新藥物開發(fā)生產(chǎn)和質(zhì)量保證框架。它通過考慮過去持續(xù)改進來討論FDA倡議的核心原則，不斷的創(chuàng)新和對現(xiàn)有技術的改進。它涵蓋對尋求更好的學習、知識、理解和過程控制至關重要的新技術和實施的結合。增加的知識允許實現(xiàn)更快的開發(fā)時間以及更好的過程控制，其中可以以更及時的方式交付更高質(zhì)量的產(chǎn)品。
 FDA 將過程分析技術 (PAT) 視為一種在影響關鍵質(zhì)量屬性 (CQA) 的關鍵過程參數(shù) (CPP) 測量過程中設計、分析和控制藥物生產(chǎn)和工藝的機制。
 
PAT的核心模塊

• Auto sampling自動取樣
• Advanced soft sensors高階軟傳感器
• Analysis & Modeling數(shù)據(jù)分析/過程建模

 
 
軟傳感器
是一種計算算法驅(qū)動的軟硬件系統(tǒng)，用于估計無法立即獲得的特定狀態(tài)變量，或用于預測過程變量的未來值。軟傳感器在生物工藝中的主要應用是實時監(jiān)測/估計過程變量，包括生物量、產(chǎn)物和底物濃度及其動態(tài)變化率�，F(xiàn)有生物工藝PAT的軟傳感器包括拉曼光譜（Raman）、近紅外光譜 (NIR)、熒光光譜等多種在線光譜技術已被開發(fā)用于連續(xù)細胞培養(yǎng)監(jiān)測。歷史光譜測量與先進的數(shù)據(jù)分析方法和信號處理技術相結合，可用于構建軟傳感器系統(tǒng)，實時監(jiān)控上下游工藝各項的 CPP、KPI 和 CQA參數(shù)。
 
 
建模方法
建模（Modeling）是一個通過數(shù)學物理方法來闡述生物系統(tǒng)變化的循證過程，涉及基于第一性原理的機理建模（Mechanistic）、動力學建模（Kinetic）方法等；以及基于大數(shù)據(jù)分析的統(tǒng)計學方法：如貝葉斯神經(jīng)網(wǎng)路（BNN）、機器學習（Machine Learning）與深度學習（Deep Learning）模型。生成的模型采用數(shù)值方法、常微/偏微方程等多種組合來實現(xiàn)對生物系統(tǒng)過程的狀態(tài)估計。狀態(tài)估計（State Estimation）是基于可用測量值對整套過程狀態(tài)變量的推斷。機理建模和數(shù)值模擬可以顯著減少工藝控制最優(yōu)空間所需的實驗數(shù)量，同時PAT軟傳感器增加了更多連續(xù)數(shù)據(jù)的收集。
  
浚真自主研發(fā)了系列Akwa® PAT產(chǎn)品，包括Akwa®Cyte 、Akwa®Raman等，幫助生物制藥工藝過程中通過及早發(fā)現(xiàn)問題來提高工藝效率和生產(chǎn)率，通過密切監(jiān)控關鍵質(zhì)量屬性來 確保 產(chǎn)品質(zhì)量及一致性，從而減少浪費、降本增效、實現(xiàn)高效工藝和技術轉移。